Securitatea moleculelor folosite in terapia umana

Dr. Farm. Dumitru Hurduc

Pentru exploatarea corecta si eficace a noilor molecule care reprezinta un interes terapeutic potential, Consiliul de Organizare Internationala a Stiintelor Medicale (I.O.C.M.S) a luat initiativa de a analiza ansamblul de metode si practici care permit determinarea securitatii moleculelor folosite pentru prima data in terapia umana.

Interesul terapeutic al unei molecule se impune atunci cand are o rezonanta in experimentul clinic, in stadiul preclinic, cand se urmaresc toleranta si doza moleculei active care produce efectul urmarit. Experimentul clinic urmareste numai efectul asupra subiectului, greutatea majora fiind exploatarea rezultatelor de la animal la om. Responsabilitatea revine tuturor specialistilor care se succed, in lungul lant care pleaca de la faza de descoperire a unei molecule noi, pana la transformarea sa in medicament util si fiabil, raspundere ce revine si specialistilor care il stocheaza si difuzeaza.

Faza de experiment farmacologic (de laborator) si transpunerea rezultatelor de la animal la om presupun un grad de responsabilitate major, deoarece specialistii trebuie sa tina seama de o serie de factori legati direct de structura chimica a moleculei, care poate sau nu suferi transformari metastabile sau fenomene de inductie pozitiva sau negativa si de conjugari, fenomene ce pot modifica partial sau total actiunea terapeutica a moleculei.

Cu privire la efectul inductiv si electronic, cred ca se impune reamintirea interactiilor electronice intermoleculare, care se traduc prin deplasarea electronilor sigma intre anumiti atomi ai unei molecule organice in cazul fenomenului inductiv, iar in cazul conjugarii (mezomerie) interactiei electronice intramoleculare, in care au loc deplasari de electroni pi ai unor legaturi duble sau triple. Aceste fenomene se datoresc diferentei de electronegativitate dintre atomii ce iau parte la alcatuirea moleculei, de fapt fiind vorba de o inductie electrostatica.

Efectul inductiv poate fi permanent numit efect static (Is), sau cu caracter temporar numit efect inductiv dinamic (Id).
Prin deplasarea partiala a electronilor intre diferiti atomi din interiorul moleculei, apar sarcini electrice fractionare, iar molecula prezinta un moment de dipol (µ), a carui valoare poate deveni semnificativa, caz in care actiunea terapeutica a moleculei se poate schimba. O discutie asemanatoare se poate face si in cazul efectului mezomer.

Consideratiile asupra ameliorarii valorii predictive a incercarilor au ca scop final punerea in evidenta a activitatii si tolerantei viitorului medicament si in mod particular, consideratiile asupra securitatii moleculei active biologic sunt instructive pentru toti specialistii care lucreaza in domeniul farmacologic. Translocarea rezultatelor pe animal la om solicita cercetatorilor o mare tehnicitate si etica. In special, testele toxicologice trebuie sa fie foarte precise. Cunostintele internationale asupra nocivitatii potentiale a agentilor chimici in general si a medicamentelor in special au dus la o acumulare de date in acest domeniu si scot in evidenta necesitatea dezvoltarii unui sistem omogen pentru manipularea populatiilor de structuri chimice si in mod special a celor cu actiuni terapeutice aplicate la om, animal sau planta.

Trebuie elaborat un procedeu strategic, unitar, de folosire a moleculelor cu activitate biologica, domeniu in care un cuvant greu il are de spus informatica, vector matematic foarte elaborat, fara de care nu se putea lucra in materie de medicament. Informatica tine seama de complexitatea rezultatelor stiintifice si de interpretarea lor corecta si tocmai de aceea pregatirea farmacistului, ca reprezentat al medicamentului, se cere a fi pe masura. Preocuparea cercetatorilor din domeniul farmacologiei este indreptata, in special, catre rationalizarea relatiei structura-toxicitate, cu scopul de prevenire a toxicitatii medicamentului si pentru intelegerea corecta a mecanismelor de actiune.

Metodele folosite in toxicologie sunt rezultatul eforturilor interdisciplinare care grupeaza farmacisti, chimisti, biologi, toxicologi, statisticieni, probabilisti. Acesti specialisti trebuie sa stapaneasca foarte bine domeniul lor de activitate, pentru ca, impreuna, sa creeze modelari structurale sau cuantice. Modelarile structurale folosesc caracteristicile structurale ale moleculei, deduse direct din structura si care sunt bine adaptate pentru a prevedea actiunea toxicologica si cea toxica.

Un astfel de model a fost conceput de catre FREE WILSON, care se bazeaza pe un sistem de cernere a datelor. Metodele cuantice se sprijina pe proprietatile fizico-chimice ale moleculei, pe care le foloseste pentru intelegerea fazei toxicometrice, pentru afinitatea moleculei active asupra lipidelor organismelor, evidentiaza procesele de absorbtie, de distributie si eliminare si mai ales a procesului de trecere prin membrana.

Modelarile cuantice utilizeaza parametrii geometrici si electronici, conformatiile tridimensionale, cu ajutorul carora, printr-o adaptare corecta, se pot intelege toate aspectele farmacodinamice legate de specia moleculara studiata. Conformatiile tridimensionale ale moleculelor pot explica posibilitatea prinderii metabolitilor rezultati prin transformarile enzimatice ale principiului activ, pe receptorii biologici specifici, pe o proteina sau pe ADN. Distributia electronica da informatii asupra sistemului toxicofor-receptor care de fapt sta la originea efectului biologic. Acest sistem informatic, bazat pe modele simulate, induce o cunoastere mai larga si mai aprofundata a sistemelor complexe farmacologice.

Toxicologia medicamentului imprumuta de la chimie modele analoge, si le aplica la proprietatile biologice ale moleculelor active terapeutic. Se intelege clar ca toate aceste aprecieri sunt posibile numai daca se tine seama ca la baza modelelor informatice sta chimia structurilor. Pentru ca informatica sa poata actiona in domeniul eficacitatii/toxicitatii, grupeaza drogurile in familii chimice, ordonandu-le in filiatii structurale.

Toxicologia in general si toxicologia medicamentului in special este o stiinta a faptelor si a cunoasterii aprofundate si de aceea poate si trebuie sa spere la obtinerea de progrese rapide si sigure prin folosirea sistemelor experte si a simulatoarelor complexe. Metodele necesare detectarii celor mai mici urme de toxicitate a medicamentului se bazeaza pe corelatii intre structuri si proprietati fizico-chimice ale substantelor. Informatica da sperante ca in viitor datele culese experimental vor fi asamblate mult mai bine si mai sigur ca pana acum si ca ea va raspunde, in mod logic, de complexitatea mecanismelor de actiune toxica si terapeutica a agentilor chimici.

In concluzie, factorii interni care tin de structura moleculei si cei externi care actioneaza asupra moleculei sunt greu de controlat si tocmai de aceea trebuie inteles ca farmacia nu face comert cu medicamente, ci difuzeaza medicamentul cu autoritate, competenta si responsabilitate.