Terapia tintita – Terapia viitorului in cancer

Aparitia unei noi generatii de medicamente antineoplazice este unul dintre progresele majore in medicina din ultimele decade. In anumite neoplazii, chimioterapia are adeseori potential curativ: leucemia acuta limfoblastica la copil, coriocarcinomul sau anumite tipuri de limfoame Hodgkin sau non-Hodgkin. Chimioterapia pentru cancerul de san, colon sau plaman poate creste supravietuirea. Chiar si in cazul pacientilor cu tumori in stadii avansate sau recidive, chimioterapia poate oferi supravietuiri mai indelungate decat in varianta fara chimioterapie.

Dar indicele de supravietuire este mic sau nesemnificativ, efectele adverse greu suportabile, raspunsurile sunt partiale. Aceste circumstante reflecta limitele chimioterapiei traditionale. Aparitia de terapii bazate pe mecanisme care tintesc cai moleculare critice a iscat un interes particular. Pentru a vedea care sunt acele „cai moleculare critice”, sa observam intai care sunt schimbarile moleculare care se petrec in cancer.
In mod normal, celulele cresc si se divid conform nevoilor organismului.

Cand celulele imbatranesc, mor si altele noi le iau locul. Uneori, acest proces ordonat nu functioneaza normal: apar celule noi cand corpul nu are nevoie, celulele imbatranite nu mor cand le vine randul. Apare un surplus de celule care alcatuiesc tumori, benigne sau maligne. Celulele in tumorile maligne se dezvolta anormal, fara control sau ordine. Pot invada si leza tesuturi si organe invecinate; celula maligna se poate raspandi la distanta de locul de origine, invadand si organe la distanta. Cresterea normala, diviziunea si diferentierea sunt sub controlul unei retele de semnale chimice si moleculare care „comanda” celulei. Anomaliile genetice pot intrerupe aceasta semnalizare, asa incat ciclul celular se deregleaza ducand la aparitii monstruoase. Alterari in doua tipuri de gene pot contribui la procesul de cancer.

1. Protooncogenele sunt gene normale care sunt implicate in cresterea si diviziunea celulei. Schimbari in structura protooncogenelor duc la aparitia oncogenelor, care permit cresterea excesiva permanenta si diviziunea.
2. Genele supresoare tumorale sunt gene normale care incetinesc cresterea tumorii si a diviziunii. Cand o asemenea gena nu functioneaza regulat, celulele nu-si mai pot opri diviziunea si inmultirea, ceea ce inseamna crestere tumorala.

Metaforic vorbind, genele supresoare sunt ca pedala de acceleratie. Daca ea se strica, masina va merge periculos de accelerat, catre nicaieri. Schimbarile genetice care nu sunt corectate de catre celula duc la aparitia de proteine anormale. In mod normal, proteinele interactioneaza intre ele ca o echipa, pentru a indeplini sarcinile celulei. De exemplu, de factor de crestere GF se ataseaza de receptorii corespunzatori de pe suprafata ceulei GFR. Are loc un proces biochimic indeplinit de proteine semnalizand celulei sa se divida. Proteinele afectate prin modificari genetice nu vor mai raspunde normal la acest semnal si se creeaza premisele dezvoltarii cancerului. Deci cancerul apare cand o proteina dinauntrul unei celule poate determina reproducerea excesiva sipermite celulei sa supravietuiasca mai mult decat celula normala.

Agentul ideal farmaceutic actioneaza pe tesutul-tinta fara sa fie toxic asupra altor tesuturi. Terapia tintita se doreste un astfel de agent farmacologic: tinteste proteine sau cai metabolice specifice doar celulei maligne. Iata doua clase de medicamente din categoria terapie tintita:

ANTICORPI MONOCLONALI
Antocorpii monoclonali sunt agenti biologici desemnati sa actioneze cu tinte specifice la nivel membranar; au avantajul unei minunate specificitati inerente sistemului imun: memoria. Prima generatie de AcMo murini a fost un esec, data fiind lipsa de efect a anticorpilor murini la om. Anticorpul a fost „umanizat”, i s-a scazut antigenicitatea, si iata-l folosit in diagnosticul sau tratamentul cancerului

RITUXIMAB
Anticorp cu tinta pe antigenul CD- 20 de pe limfocitul B.
Indicat in inductia din limfoame refractare, recidivate.
Rata de raspuns global de 48 % , cu 6% raspuns complet.

TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)
Anticorp umanizat cu tinta pe receptorul de factor de crestere epidermal (HER -2 ), care este supraexprimat in mai multe cancere si care se afla pe suprafata celulei maligne. Herceptina se ataseaza acelei celule care are in exces
(supraexpresie) proteina HER-2 si ii incetineste sau opreste cresterea. Aproximativ 20-30% din cancerele de san au supraexpresia HER-2 pozitiva. Aceste cancere au, in general, o evolutie mai rapida. Pentru a selecta acele paciente care beneficiaza de tratament cu Herceptina, se fac testari specifice . Cantitatea de HER-2 se masoara prin testul imunohistochimic IHC. Rezultatele se comunica pe o scara de la 1 la 3. Pacientele cu 3+++ au indicatie de terapie cu
HERCEPTINUL este indicat in cancere de san in care her-2 este supraexprimat ; fie in combinatie cu taxani in tratament adjuvant, fie in monoterapie in recidiva. Rata de raspuns este de 14 % , in asociere cu taxani, crescand la 41%.

CETUXIMAB (ERBITUX)
Anticorp monoclonal cu tinta pe receptorul EGFR.
Indicat in cancerul colorectal metastatic, in combinatii cu alte citostatice.

BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Anticorp umanizat, cu tinta pe receptorii vasculari VEGF.
Indicat in cancerul metastatic colorectal, in combinatie cu alte citostatice.

B MOLECULE MICI
Aceste medicamente blocheaza enzime specifice si factori de crestere implicati in cresterea celulara. Mai sunt cunoscuti ca inhibitori de semnal de transmisie. Pot fi administrati in monoterapie sau in combinatii cu citostatice.

IMATINIB ( GLEEVEC)
Inhiba enzima tirozin-kinaza. Indicat in criza blastica de leucemie mielocitara cronica, cu raspunsuri hematologice de 95% si raspunsuri citogenetice ! ! (disparitia celulelor cu modificarea genetica ce a determinat aparitia bolii).
Alta indicatie: tumorile stromale gastrointestinale, un grup particular de tumori la care raspunsul clinic si patologic depaseste 50% .

GEFITINIB (IRESSA)
Inhibitor de tirozin-kinaza, enzima asociata receptorilor transmembranari. Are indicatie in cancerele pulmonare nonmicrocelulare , dupa esecul altor terapii citostatice clasice. De remarcat, un raspuns terapeutic particular la persoanele care prezinta o anume mutatie genetica. Adeseori, aceasta mutatie apare la nefumatori, femei si la cei cu adenocarcinoame.

ERLOTINIB (TARCEVA)
Actioneaza printr-un mecanism similar cu Gefitinib. S-a dovedit ca poate creste supravietuirea in cancerele pulmonare nonmicrocelulare, stadiul metastatic, ca tratament de linia a doua. Din acest motiv, a fost inlocuit cu Gefitinib, pentru aceasta situatie clinica.
Suntem martorii acestui uimitor progres stiintific in desfasurare, cu un potential nelimitat si asteptari pe masura.

Bibliografie
1.BETHESDA – Handbook of Clinical Oncology
2.VINCENT DE VITA .jr – Cancer, Principles and Practice of Oncology
3.RICHARD PAZDUR – Cancer Managment: A Multidisciplinary Approach

Dr. Doina Spataru, medic primar oncolog, Institutul Oncologic „Prof. dr. Alexandru Trestioreanu”, Bucuresti

Revista Galenus