Aspecte fizico-chimice ale compusilor macromoleculari si importanta lor in pract

Chimia compusilor macromoleculari constituie un domeniu independent al chimiei; ea a atins un inalt nivel de dezvoltare, atat prin teoria pe care o comporta, cat si prin aplicarea practica a acestor compusi. Cunoasterea bazelor chimiei substantelor macromoleculare devine o necesitate pentru diverse domenii de activitate. Compusii macromoleculari au fost astfel denumiti datorita masei lor moleculare mari si foarte mari, in alcatuirea carora intra un mare numar de atomi uniti intre ei prin legaturi chimice. Compusii macromoleculari sunt foarte raspanditi atat in lumea vie, cat si in lumea anorganica; importanta lor rezulta din proprietatile lor generale, conditionata de marimea si de complexitatea structurilor macromoleculare. Aceste substante au o stabilitate mare fizico-chimica si acest fapt trebuie pus pe seama masei moleculare mari si odata cu cresterea masei moleculare, mobilitatea acestor molecule se micsoreaza si, ca urmare, toate transformarile fizico-chimice care depind direct de mobilitatea moleculelor vor fi mult incetinite, ceea ce se traduce prin stabilitatea in timp a macromoleculelor. Trebuie subliniat faptul ca stabilitatea acestor compusi, in special a celor organici, este urmarea nu a potentialului termodinamic scazut (adica a rezervei mici de energie libera), ci a mobilitatii reduse si a vitezei mici de difuziune.

Datorita numarului mare de atomi ai macromoleculelor, acesti corpi pot avea foarte multi izomeri, chiar in cazul unei compozitii simple. Daca se tine seama si de numarul steroizomerilor si de conformatiile posibile, devine evident faptul ca diversitatea compusilor macromoleculari este practic nelimitata. Molecula unui compus macromolecular este constituita din sute si mii de atomi, legati intre ei prin forte de valenta principale. Caracterizand insemnatatea diversitatii compusilor organici macromoleculari, unul dintre autorii chimiei macromoleculare, G. Staudinger, a aratat ca, pentru a intelege procesele vitale, chimia biologica trebuie sa cuprinda un numar infinit de substante organice si respectiv o serie infinita de reactii posibile. Trecerea de la compusii cu molecula mica la compusii macromoleculari este legata de schimbarea cantitativa a masei moleculare. Obtinerea unui polimer se face prin unirea unui numar anumit de monomeri si formula sumara a unui astfel de compus este precedata de un indice n, care este gresit inteles uneori drept grad de polimerizare: indicele n reprezinta, de fapt, numarul de verigi elementare care intra in compozitia macromoleculei.
Gradul de polimerizare P este legat de masa moleculara M a polimerului prin ecuatia:

[nereprodus]

in care m este masa moleculara a verigii elementare si este evident ca masa moleculara a polimerului este data de relatia: M=P.m. Unitatea structurala cea mai simpla a unei macromolecule este de fapt perioada de identitate, care in cazul celulozei, de exemplu, este constituita din doua verigi elementare. Notiunea de perioada de identitate este legata de starea cristalina a polimerului. Nu toti compusii macromoleculari sunt constituiti din verigi elementare care se repeta. Unii compusi macromoleculari, denumiti copolimeri, au structura neregulata, adica in structura acestor corpuri este greu de identificat veriga care se repeta.
In aceasta categorie de macromolecule intra multe albumine, polizaharide mixte etc. Clasificarea macromoleculelor se face, in general, dupa forma acestor structuri. Din acest punct de vedere, compusii macromoleculari sunt: liniari, ramificati si spatiali. Polimerii liniari si cei ramificati sunt constituiti din macromolecule legate prin forte intermoleculare, in timp ce macromoleculele polimerilor spatiali sunt legate prin legaturi chimice transversale, legaturi de mare energie si orice incercare de a separa astfel de polimeri in particule independente duce la distrugerea structurii polimerului. O particularitate a chimiei compusilor macromoleculari o constituie notiunea de masa moleculara, in sensul ca ea reprezinta o valoare medie statistica si nu o constanta care sa determine proprietatile individuale ale substantei date si de aceea in cazul acestor corpi se introduce notiunea de masa moleculara medie a carei marime nu poate caracteriza univoc proprietatile unui polimer, deoarece la aceeasi masa moleculara medie, diferite probe de polimer se pot diferentia in functie de proportia diferitilor polimeri omologi. Notiunea particulara de grad de polimerizare sau grad de polimolecularitate arata tocmai gradul de repartitie a diferitilor polimeri omologi in masa polimerului global. Gradul de polidispersie este o caracteristica a polimerului, cu aceeasi importanta ca si masa moleculara medie. Daca compusii cu masa moleculara mica au trei stari de agregare si anume solid, lichid, gazos, compusii macromoleculari apar numai in doua stari, solid si lichid.

O alta caracteristica a macromoleculelor este si aceea ca cea mai mica particula care intra in reactie nu este molecula, ci veriga elementara. Macromoleculele polimerilor liniari se caracterizeaza printr-un mare grad de asimetrie si diferitele portiuni ale lantului polimeric intins sunt atat de departate una de alta, incat influentele reciproce devin extrem de mici, si de aceea unele dintre aceste portiuni/unitati, in solutie, sunt unitati cinetice diferite si ca atare independente. In chimia polimerilor, locul notiunii de "mol" din chimia clasica este luat de masa moleculara a verigii elementare. Rezultatul transformarilor chimice ale produsilor macromoleculari trebuie apreciat statistic. O proprietate cu totul particulara a compusilor macromoleculari este aceea de a-si modifica net proprietatile sub influenta unor mici adaosuri de substante, ceea ce poate sugera ideea ca atunci cand aceste substante se asociaza cu alte substante, in vederea obtinerii unor forme farmaceutice, duc la diverse incompatibilitati. Polimerii liniari, in concentratii mici in solutie, conduc la solutii foarte vascoase. In cazul acestor compusi macromoleculari, indiferent de structura lor, o mare importanta o are teoria micelara emisa de H. Meyer si H. Marck, pentru ca macromoleculele solubile prezinta caracteristica de a se asocia, in mediu apos, sub forma de micele. Acest fenomen a fost observat de catre Mc. Bain cu ocazia anomaliilor observate intre conductibilitatea electrica si presiunea osmotica a solutiilor apoase de sapun. Aceasta abatere de la starea solutiilor ideale isi gaseste explicatie in formarea micelelor si, ca urmare a scaderii numarului de particule din solutie, activitatea osmotica a acesteia scade. Orientarea moleculelor bipolare a macromoleculelor dispersate in apa se face de asa maniera incat gruparile apolare sunt unite laolalta formand mici zone lipofile, iar gruparile polare sunt orientate spre faza apoasa. Zonele apolare nascute in urma unirii gruparilor apolare constituie faze care permit solubilizarea substantelor lipofile. Starea micelara apare la o anumita concentratie specifica a substantei macromoleculare bipolare, numita "concentratie critica a micelelor" (C.M.C.), care poate fi considerata, de fapt, o constanta fizica a substantei. Concentratia macromoleculelor in forma micelara a fost stabilita pe baza unor rationamente termodinamice si exprimata prin ecuatia:

Cm = in care:

Cm = concentratia moleculelor in forma micelara
C1 = concentratia substantei dizolvate aflate sub forma de macromolecule individuale
m = numarul ionilor sau moleculelor asociate sub forma de micele
k = constanta de echilibru

S-a stabilit ca atunci cand C1 este mult mai mica decat k . 1/m la o valoare a lui m mai mare, cantitatea dizolvata si aflata sub forma de micele va fi neinsemnata. Concentratia micelara devine semnificativa numai atunci cand C1 este comparabil cu 1/km si cand C1 este mai mare decat k . 1/m, concentratia macromoleculelor in forma micelara creste repede, pe masura ce creste concentratia substantei total dizolvate. Micelele pot lua nastere numai din substante care contin in structura lor grupari polare alaturi de grupari apolare. La formarea micelelor din macromolecule, un rol hotarator il au concentratia substantei si anume concentratia critica si temperatura; temperatura scazuta favorizeaza formarea micelelor. Subsemnatul impreunã cu distinsul meu coleg dr. Nicolae Bonciocat am pus la punct, cu multi ani in urma, o metoda prin care se poate determina punctul critic de micelizare. Metoda se bazeaza pe adsorbtia specifica a macromoleculelor, la interfata mercur-electrolit, care urmareste modificarea tensiunii superficiale a mercurului prin aprecierea timpului de picurare, iar metoda am denumit-o "Metoda Curbelor Electrocapilare".

In afara de micele, macromoleculele pot forma complexe si mai mari numite "supramicele", stare care se caracterizeaza prin tulburarea solutiei. Cercetari termodinamice asupra proprietatilor solutiilor de macromolecule au aratat ca majoritatea acestor compusi formeaza solutii reale si numai unii dintre ei conduc la solutii coloidale. In solutii coloidale agitarea reciproca a macromoleculelor si moleculelor de solvent decurge totdeauna in sensul scaderii energiei libere, iar din punct de vedere termodinamic nu se deosebeste de procesul de dizolvare a substantelor cu molecula mica. O caracteristica foarte importanta a macromoleculelor, cu adanci implicatii in tehnica farmaceutica, este aceea ca ele se acumuleaza la suprafetele de separatie, modificand puternic proprietatile superficiale ale lichidelor in care se dizolva. Aceste substante care se adsorb la interfata se mai numesc agenti activi de suprafata sau agenti superficiali activi. Studierea sistemelor heterogene trebuie sa tina seama de proprietatile interfetelor, deoarece structura straturilor superficiale difera de aceea a interiorului fazelor, aparand o anizotropie in directia perpendiculara pe interfete. Din cauza disimetriei campului de forte din stratul superficial, concentratia in particule mobile va diferi de cea din interiorul fazei, fenomen de adsorbtie pozitiva, iar excesul de substanta macromoleculara pe unitatea de suprafata a stratului superficial se numeste concentratie superficiala si se noteaza cu , reprezentand marimea fundamentala pentru studierea fenomenelor de adsorbtie. GIBBS a gasit urmatoarea relatie cantitativa intre tensiunea superficiala si adsorbtie:

in care:

=tensiunea superficiala
=potentialul chimic al substantelor dizolvate.
Macromoleculele care se adsorb la suprafata lichidelor, dupa diferitele lor utilizari, pot fi agenti de emulsionare, de dispersie, detergenti, agenti de udare, de inmuiere, de spumare etc.
Condensarea sau densificarea stratului de adsorbtie depinde de o serie de factori cum ar fi:
– balanta HLB – hydrophile, lyophile-balance;
– pozitia gruparii hidrofile in molecula;
– natura gruparii hidrofile;
– temperatura si concentratia de lucru;
– pH-ul mediului de lucru.

Studierea corecta a fenomenului de adsorbtie apare ca o necesitate pentru tehnica realizarii de forme farmaceutice cu macromolecule in asociatie cu substante medicamentoase, ele fiind suspectate de a fi adsorbite in functie de tipul asociatiei, ducand la o serie de incompatibilitati, de cele mai multe ori ascunse.

Utilizarea macromoleculelor in tehnica farmaceutica
Aplicarea macromoleculelor, si in special a celor cu caracter tensioactiv, in domeniul practicii farmaceutice reprezinta un mare succes pentru ca acest fapt a dus la rezolvarea unor probleme in domeniul emulsionarii, solubilizarii, dispersiei, umectarii, precum si alegerea selectiva a unor excipienti de unguente si supozitoare, dar si folosirea lor la fabricarea ambalajelor farmaceutice, in tehnica cromatografiei in strat subtire si pe coloana. In cromatografia pe coloana se folosesc in special macromolecule schimbatoare de ioni. In industrie, la prepararea apei demineralizate, se folosesc macromolecule schimbatoare de ioni precum: amberlit, volfatita, dowex, procedeu ieftin si foarte comod. Macromoleculele isi gasesec o larga intrebuintare in tehnologia retardarii formelor farmaceutice. Datorita capacitatii de a forma micele, macromoleculele inglobeaza moleculele hidrofobe ale medicamentelor insolubile ducand la solubilizarea lor. Aceste micele apar la o anumita concentratie critica, caracteristica substantei. Moleculele tensioactivului se dispun intr-un mod special si anume: gruparile hidrofile se orienteaza spre faza apoasa, iar gruparile hidrofobe spre centrul micelei. Prin structura lor, micelele includ portiunile mici ale substantei hidrofobe, provocand suspendarea, emulsionarea sau dizolvarea lor coloidala. Incorporarea substantei hidrofobe in micele poate avea loc in doua feluri; in functie de polaritatea sau apolaritatea ei. Substantele insolubile polare se introduc in micele formand micele complexe, pe cand moleculele substantelor apolare se dizolva in partea hidrofoba a micelelor. Compusii macromoleculari neionogeni sunt importanti ca solubilizanti, mai ales pentru uleiurile volatile, balsamuri, vitaminele liposolubile, camfora, mentolul, teofilina. Tot cu ajutorul acestor neionogeni se poate evita formarea de precipitate in cazul amestecului de tincturi, cu rasini si balsamuri. Cu ajutorul acestor macromolecule neionogene se poate mari randamentul in alcaloizi, la solutiile extractive ale unor produse vegetale. Folosirea macromoleculelor in procesele extractive si alte operatiuni farmaceutice poate crea si o serie de neajunsuri datorita caracaterului lor de a adsorbi si a fi absorbite. In procesele de solubilizare ale unor substante insolubile, mult folositi sunt esterii polietilenglicolici ai sorbitolului, care pe langa procesul de solubilizare au si rolul de a mari actiunea farmacodinamica prin marirea puterii de penetratie, favorizand, in final, resorbtia medicamentului. Macromoleculele folosite la realizarea unor forme farmaceutice pot micsora actiunea unor conservanti si antiseptice, tocmai datorita faptului ca se pot fixa pe suprafata lor, sau forma complexe inactive. Macromoleculele joaca un rol important si in dezvoltarea bazelor moderne pentru unguente si datorita acestor noi baze o serie de aspecte ale terapiei cu unguente au fost revizuite si imbunatatite. Asa cum am mai spus, macromoleculele sunt folosite la emulgatori, in vederea obtinerii concentratiei marite, o cedare mai buna a substantei active, precum si marirea lavabilitatii unguentelor. O dezvoltare avansata in domeniul excipientilor pentru unguente a fost realizata prin sinteza poliglicolilor. Ca excipienti pentru unguente se folosesc polimeri cu greutate moleculara cuprinsa intre 1000 si 1500, care pot ingloba cantitati apreciabile de apa fara adaosuri de emulgatori. Bazele de unguente cu macromolecule prezinta o serie de avantaje fata de excipientii clasici si anume: au o mare capacitate de a ingloba apa, nu rancezesc, nu se infecteaza cu microorganisme, elibereaza mai usor substanta activa, au mare putere de penetratie.

Excipientii macromoleculari neionogeni au avantajul ca nu dau incompatibilitati cu substante active. Totusi, ei pot incetini foarte mult resorbtia, prin urmare ar putea avea urmari nedorite sau chiar toxice, de aceea se impune folosirea lor rationala. O serie de macromolecule cu caracter neionogen pot da in emulsii echilibrul necesar intre hidrofilie si hidrofobie, daca gruparile hidrofile sunt destul de mari in molecula. Dintre emulgatorii solubili in ulei fac parte esterul hexaglicolic al acidului oleic (emulgator L. A.) si produsul obtinut prin condensarea a 40 de moli de oxid de etilena cu un mol de ulei de ricin (emulfor E. L.). Alcoolii polivinilici sunt tot emulgatori neionizabili, avand mai ales o actiune de solubilizare. Derivatii de celuloza cu proprietati tensioactive de emulsionare maresc considerabil vascozitatea fazei apoase a emulsiilor de tip U/A, reducand mult viteza de ecremare. Adaugand 3% metilceluloza (M.C.), vascozitatea apei creste de mii de ori. O serie de macromolecule naturale, cum ar fi guma arabica, guma tragacanta, guma acacia, sunt folosite ca pseudoemulgatori, marind mult vascozitatea sistemelor disperse si astfel asigurand stabilitatea lor. La fel se folosesc ca emulgatori alginatele sub forma de saruri de sodiu sau de potasiu, precum si esterii polietilienglicolici ai acidului alginic. Polimerii mai folosesc pentru acoperirea comprimatelor si supozitoarelor cu filme. O conditie necesara pentru obtinerea acestor filme il au vascozitatea solutiei de polimer, structura macromoleculelor, ordinea moleculara etc. O serie de macromolecule s-au impus in terapeutica moderna, fie ca medicamente, fie ca substituenti de lichide biologice. Hidrolizatele de proteina rezultate prin digestia enzimatica sau acida a proteinelor (proteinele sunt macromolecule) sunt susceptibile de a furniza aminoacizii indispensabili constructiei sau intretinerii tesuturilor organismului. In acest scop sunt folosite ca materie prima proteine naturale de structura macromoleculara cum ar fi cazeina, plasma, fibrina etc.

Fibrinogenul, fibrina, trombina, gamaglobulinele, toate sunt macromolecule biologice deosebit de importante in echilibrul homeostaziei sangvine. Bradichinina, enzimele sunt tot structuri macromoleculare, dupa cum si unii hormoni pancreatici, cum ar fi insulina, sunt de natura macromoleculara. Macromoleculele se mai folosesc la prepararea ambalajelor terapeutice si la fabricarea flacoanelor pentru perfuzii, scop in care sunt folosite: poliamida, superpoliamida, polietilena, polipropilena, clorura de polivinil plastifiata etc.

Materialul prezentat nu epuizeaza cunostintele in legatura cu utilizarea macromoleculelor in tehnica farmaceutica, totusi arunca o lumina asupra acestor substante in ceea ce priveste natura, structura, proprietatile si intrebuintarea macromoleculelor in tehnologia formelor farmaceutice.

Acest articol reprezinta capitolul introductiv al tezei de doctorat a autorului.