Beta-lactaminele – Penicilinele

Caracteristici fizicochimice ale penicilinelor
– continuare din numarul 14 –

Penicilinele sunt molecule acide utilizate in terapeutica sub aceasta forma sau sub forma de saruri de sodiu sau de potasiu care, datorita solubilitatii lor in apa, constituie forma de utilizare pentru administrarea parenterala. Au, in general, consistenta de pudra de culoare alba, fara miros caracteristic.
Carboxipenicilinele, in calitate de diacide, sunt utilizate sub forma de saruri disodice care, in doze mari, pot antrena o supraincarcare de ioni Na+ la insuficientii renali.
In clinica, sunt folosite in aceeasi masura, datorita hidrolizei lor lente in organism, saruri de amine (benzatin-benzilpenicilina sau benzatin-fenoxipenicilina), putin solubile in apa. Aceste saruri ale penicilinei constituie "penicilinele retard", care limiteaza numarul de injectii zilnice de antibiotice. Concentratia plasmatica este, la debutul tratamentului, lenta, obligand asocierea acestor saruri cu benzilpenicilina ("bipeniciline"), a carei actiune este imediata.
Caracterul acid al penicilinelor poate constitui adesea o sursa de incompatibilitati fizicochimice. Combinarea, in aceeasi seringa sau in acelasi flacon, a unei peniciline si a unei molecule cu caracter bazic (ca un aminozid) provoaca precipitarea sarii insolubile.
Chimia acestor antibiotice este conditionata de fragilitatea ciclului beta-lactam. Penicilinele sunt, din acest motiv, instabile in mediu bazic si, pentru majoritatea, in mediu acid, se interzice orice utilizare pe cale orala.
In mediu bazic, deschiderea ciclului conduce la acidul peniciloic, inactiv biologic.

Comportament in mediu acid
Atacul electrofil al ionilor H+ asupra atomului de sulf provoaca deschiderea simultana a lactamului si a ciclului tiazolidina, urmata de rearanjarea moleculara.
Degradarea in mediu acid este puternic influentata de natura gruparii R din lant.
De asemenea, restul benzil electroatractor (penicilina G) favorizeaza degradarea in mediu acid, spre deosebire de restul fenoximetil electrodonor al penicilinei V, explicand posibila administrare pe cale orala.
Produsele obtinute in mediu acid (acizi penicilenic si penilic) sunt biologic inactive. Unele, dintre care acidul penicilenic, se afla la originea accidentelor de sensibilizare intalnite in cazul penicilinelor. Ele se comporta de fapt ca haptenele care, dupa combinarea cu proteinele, furnizeaza un antigen responsabil de manifestari alergice.
Titrul formelor farmaceutice este exprimat in unitati internationale (UI) sau in miligrame de produs.
De exemplu, 1 UI de benzilpenicilina sodica corespunde la 0,6 μg sau 1 mg de benzilpenicilina sodica echivaleaza cu 1667 UI.
Agentii farmacologici, administrati in scop terapeutic sau diagnostic, pot provoca o varietate de dezordini imunitare, din cauza ca actioneaza ca haptene, care se cupleaza cu diferite proteine tisulare, conferindu-le imunogenitate. Legarea covalenta a unui medicament ori a unui metabolit reactiv derivat prin metabolizarea lui, de o macromolecula, creeaza un conjugat haptena-macromolecula, inductoare a raspunsului imun specific. Legarea covalenta a celor doua molecule se numeste haptenare.

Haptenarea poate fi de doua tipuri:
– haptenarea directa a moleculelor membranare si a moleculelor extracelulare, sub actiunea compusilor chimici cu reactivitate nativa (intrinsica). De exemplu, penicilinele de semisinteza (benzil-penicilina, cefalosporinele), precum si alte medicamente se cupleaza cu diferite proteine serice, formand conjugate cu functie de alergene. Aproape 10% din moleculele de penicilina injectata se leaga covalent prin gruparea -NH2, de proteine plasmatice sau membranare. Celula poate lega mii de haptene p-lactamice, in cateva minute de la tratament.
-haptenarea indirecta a moleculelor membranare sau libere, cu derivatii rezultati din catabolizarea partiala a unor molecule, care in stare nativa sunt putin reactive sau areactive.

Uneori, catabolismul medicamentelor este concomitent cu sinteza proteica. Astfel, se produce haptenarea moleculelor in cursul sintezei (haptenare interna) si pot fi expuse ca antigene pe suprafata celulei.
Dupa fisiunea inelului p-lactamic rezulta gruparea peniciloil, principalul inductor al reactiilor anafilactice la om.
Toate medicamentele in stare nativa, dar si derivatii lor de degradare partiala pot sa se comporte ca haptene si sa devina alergene.

Mod de actiune
Tinta penicilinelor, ca si a oricarui antibiotic cu structura beta-lactam, este peretele bacterian, care confera forma si rigiditate bacteriei prezervand intergritatea sa celulara.
Aceste antibiotice blocheaza biosinteza constituentului acestui perete, peptidoglicanul, avand un efect bacteriostatic, dar accelerand, in acelasi timp, degradarea printr-un efect bactericid.

Spectrul antibacterian
Penicilinele G si V
Benzil si fenoximetil-penicilinele sunt antibiotice cu spectru restrans, active asupra cocilor si bacililor Gram pozitivi, mai putin asupra stafilococilor producatori de penicilinaze devenite rezistente.
Bacteriile Gram negative nu sunt sensibile decat la concentratii foarte ridicate incompatibile cu posologiile uzuale, cu exceptia Neisseria gonorrhoeae si Neisseria meningitidis.
In acelasi timp, anumite bacterii, considerate clasic ca sensibile, au devenit progresiv rezistente.
Este cazul Streptococcus pneumoniae sau pneumococul, a carui rezistenta este in crestere constanta de mai bine de 15 ani.
Agentii difteriei (Corynebacterium diphteriae) si ai antraxului (Bacillus anthracis) sunt sensibili , la fel ca agentii anaerobi precum Clostridium, Fusobacterium, cu exceptia Bacteroides fragilis.
Els sunt active asupra:
– Treponemelor, Treponema pallidum, agentul sifilisului, si Treponema pertenue
– Leptospira, responsabil de leptospiroza ictero-hemoragica grava
– Borrelia burgdorferi.

Cloxacilina si oxacilina
Spectrul lor de activitate este asemanator cu cel al penicilinelor precedente. Susele de Staphylococcus, producatoare de penicilinaza, le sunt sensibile, chiar daca s-a instalat rezistenta.

Aminopenicilinele
Introducerea unei grupari aminate pe lantul lateral a permis largirea spectrului de activitate al acestor peniciline ale grupei A asupra bacteriilor Gram negative, de unde denumirea "peniciline cu spectru largit".
Aminopenicilinele sunt active asupra streptococilor (fara S. pneumoniae), dar inactive asupra stafilococilor producatori de penicilinaze care reprezinta majoritatea suselor.
Interesul din punct de vedere terapeutic al acestor antibiotice s-a manifestat initial asupra activitatii lor fata de germeni ca Haemophilus sau enterobacterii (E. coli, Salmonella, Serratia, Proteus mirabilis). Din pacate, se observa ca un mare numar de suse, responsabile, printre altele, de infectiile nozocomiale, se afla la baza producerii de penicilinaze si deci de rezistente: Klebsiella, P. Aeruginosa, B. Fragilis, Enterobacter, Serratia, Proteus.

Ureidopenicilinele (mezlocilina si piperacilina)
Aceasta familie prezinta un spectru larg de activitate cuprinzand pe cel al aminopenicilinelor, dar largit cu germeni Gram negativi ampicilino-rezistenti descrisi mai sus, in special P. aeruginosa, dar si Citrobacter etc.
Speciile Gram pozitive sensibile sunt: Streptoccocus fara S. Pneumoniae (frecventa de rezistenta: 30-70 %), Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, C. diphteriae…
Ureidopenicilinele sunt sensibile la beta-lactamazele produse de stafilococi, dar se dovedesc in general rezistente la beta-lactamazele de tip cefalosporinaza.
Si bacteriile anaerobe stricte sunt sensibile: Actinomyces, B. Fragilis (20+30 %), Clostridium, Fusobacterium etc.

Carboxipenicilinele (ticarcilina)
Introducerea unei functii carboxilice a prezentat un mare interes pe plan terapeutic. Aceasta familie permite atacarea bacteriilor rezistente la aminopeniciline si la cefalosporine din generatiile I si II.
Speciile aerobe Gram pozitive sensibile sunt: Streptococcus fara S. Pneumoniae (30-70 %), L. Monocytogenes, C. diphteriae…
Concentratiile minimale inhibitoare raman favorabile fata de speciile aerobe Gram negative: Citrobacter (20-30 %), Enterobacter (20-40 %), Serratia (20-40 %), Proteus (10-40 %) etc., chiar daca se observa un procentaj deloc neglijabil de rezistenta. Ticarcilina se arata activa asupra anumitor suse de P. Aeruginosa (20-60 %) si asocierea cu aminozide prezinta interes in special asupra bacilului piocianic multirezistent.
Bacteriile anaerobe stricte sunt de asemenea sensibile: Actinomyces, B. fragilis (20-30 %), Clostridium, Fusobacterium etc.