Incidenta sarcinii cu terapia antiepileptica

Dr. Farm. Dumitru Hurduc

Statisticile, in acest domeniu, arata ca malformatiile majore la copiii nascuti din mame epileptice sunt de 2 pana la 3 ori mai frecvente, decat la restul po-pulatiei. Ca anomalii ale progeniturilor nascute din mame atinse de epilepsie, literatura de specialitate evidentiaza:

• embriopatii severe;
• malformatii palatine;
• cardiopatii si malformatii scheletice;
• foetopatii caracterizate prin anomalii cranio-faciale;
• dismorfii ale extremitatilor (degete strambe, focomelii – brate scurte).

Global, aceste anomalii sunt cunoscute sub diferite denumiri: "sindrom foetal hidantoinic" sau "copii de epileptici".
Cu toate ca aceste malformatii fac obiectul a numeroase investigatii experimentale si clinice, etiologia lor ramane incerta, dand nastere la discutii si dispute stiintifice, in sensul: anomaliile sunt cauzate de starea epileptica a parintilor sau de medicamentele antiepi-leptice administrate in timpul sarcinii? S-a trecut la un studiu amanuntit si la o serie experiente practice, efectuate pe animale de laborator, in speta soricioaice de suse binecunoscute. S-au luat in studiu cele mai utilizate medicamente anticonvulsivante cum sunt: luminalul, difenilhidantoina, trimethadiona, carbamazepina, valproatul. La rozatoare, marea majoritate a acestor medicamente se dovedesc a fi teratogene (malformatii osoase). In mod special, difenilhidantoina este cea mai nociva la animalul de experienta, dovedindu-se embriotoxica si te-ratogenica. Experientele au ara-tat ca doze intre 150-200 mg/kg corp determina pana la 30% malformatii grave ale sistemului nervos central si ale aparatului urinar. Doze de 75 mg/kg corp admi-nistrate soricioaicelor determina 15-20% – deschidere palatina.

Interesant este faptul ca, la asocierea – in raport intamplator de doze – a doua medicamente cu structuri chimice diferite si folosite in tratamentul crizelor comitiale, crizele devin mult mai dese si mai intense; este cazul asocierii luminalului cu fenilhidantoina. Pentru explicarea actiunii difenilhidantoinei s-au elaborat mai multe ipoteze, insa cea mai plauzibila pare sa fie aceea a scaderii concentratiei de acid folic din sange. Este stiut si demonstrat faptul ca inhibitia sintezei de acid folic joaca un rol determinant in metabolismul purinic si in fenomenele de reproducere. Deficienta sau lipsa de acid folic este incriminata in etiologia unor avorturi si in intarzierea dezvoltarii intraute-rine si a malformatiilor congenitale. La dozarea concentratiei plasmatice de acid folic, la femeile insarcinate si tratate cu difenilhidantoina, testul plasmatic de folati este mult diminuat. In momentul de fata, nu este stabilit cu exactitate daca exista un raport direct intre aceasta deficienta si aparitia malformatiilor.

Valproatul, care este incriminat in etiologia "spinei-bifida", este teratogen la marea majoritate a speciilor animale. O ancheta intreprinsa in regiunea Rhône-Alpes, asupra a 72 de cazuri de spina-bifida, a aratat faptul ca 9 copii erau nascuti din mame epileptice, care au fost tratate cu valproat sau cu asociatii de valproat si alti anticonvulsivanti. Admitand ca frecventa de spina-bifida este intr-un raport de 6/10.000 de nou-nascuti, se poate estima ca o femeie sub tratament cu acid valproic are un risc de 1,2% de a naste un copil purtator de spina-bifida. Alte studii epidemiologice au stabilit o corelatie intre medicamentele anticonvulsivante si aparitia malformatiilor la copii nascuti de mame epileptice. Nakame constata un raport de 5 ori mai mare in aparitia malformatiilor la descendentii din mame epileptice tratate cu anticonvulsivante, fata de copiii nascuti din mame epileptice netratate cu anticonvulsivante. Aceasta constatare trebuie sa incite la mult mai multa prudenta. Un argument important in demonstrarea incriminarii medi-camentelor anticonvulsivante a fost adus de Finnel, care, admi-nistrand difenilhidantoina la 3 linii de soricei, care nu prezentau crize de tip epileptic, a observat ca aceste suse de soricei au prezentat la descedentii lor malformatii proportionale cu dozele administrate. {oricioaicele care in timpul gestatiei au prezentat contractii clonice si nu au fost tratate cu medicamente anticonvulsivante au nascut pui normali, ceea ce demonstreaza incidenta terapiei anticonvulsivante cu aparitia malformatiilor. Terapeutica femeilor epileptice insarcinate este dificila, angajand intr-o mare masura pe medic si farmacist, pentru ca actiunea nociva a medicamentelor antiepileptice influen-teaza, in grade diferite, embrionul, conducand la leziuni ireversibile, mai mult sau mai putin semnificative. Indiferent de dilema in care se gaseste medicul, in chestiunea discutata, farmacistul trebuie sa influenteze in mod hotarat si sa ierarhizeze nocivitatea medicamentelor anticonvulsivante, ara-tand ca cele mai nocive pentru embrion sunt difenilhidantoina si trimethadiona.

Studiu de caz
Voi prezenta cazul unei adolescente (18 ani), bolnava de epilepsie si care era in ingrijirea unui prestigios medic, profesor universitar. Cazul pe care il voi expune s-a petrecut acum 40 de ani, cand subsemnatul era salariat al I.C.S.M.C.F – Institutul pentru Controlul de Stat al Medicamentului si Cercetari Farmaceutice (azi ANM). Bolnava era tratata cu luminal 0,10 g; fenomenele nu erau amendate total, situatie in care medicul curant a intocmit o noua schema terapeutica: luminal+fenilhidantoina si, ca urmare, bolnava a intrat in crize subintrante, dese si foarte intense. Medicul a trimis spre cercetare cazul institutului unde lucram si acesta a fost repartizat de conducere spre cercetare subsemnatului.

De la inceput, am sesizat (intuit) faptul ca ar putea fi vorba de asocierea a 2 substante anticonvulsivante, in raporturi de doze intamplatoare.
Am inceput cercetarea pe animalul de experienta, caruia ii provocam crize comitiale dupa o tehnica descrisa in literatura de specialitate – si ii administram variate raporturi de doze din cele 2 medicamente si crizele se indeseau si se intensificau. Am trecut la experiente pe aparate fizice (spectrofotometru) cunoscand lungimile de unda la care absorb in vizibil cele doua substante. Incercarile cu amestecuri, in rapoarte diferite de doze, din cele 2 substante conduceau la un singur spaic, in loc de 2 caracte-ristici ale substantelor studiate. Prin incercari, pas cu pas, am ajuns la un amestec din cele 2 substante intr-un raport dat, cand s-au obtinut 2 spaicuri ca-racteristice celor doua substante. Transpus acest raport de concentratii pe animalul de experienta in crize comitiale, crizele s-au amendat in totalitate.

Explicatia pe care am dat-o a fost urmatoarea: amestecul din cele 2 substante in raporturi de concentratie intamplatoare, combinandu-se, se obtinea o noua substanta care constituia un substrat specific, foarte potri-vit, pentru enzimele microzomale hepatice, care se activau si di-gerau substratul, incat bolnava era lipsita de protectia celor doua substante anticonvulsivante; luminalul+hidantoina numai intr-un anumit raport de concentratii isi manifesta actiunea sinergica cumulata. Se intelege ca, intr-o astfel de situatie, sub raportul respon-sabilitatii, ramane doar farmacistul, care prin pregatirea si hotararea sa va reusi in "prima faza" sa linisteasca bolnavul si familia sa, care aveau dreptate sa fie nelinistiti, ramanand ca rezolvarea sa se faca asa cum s-a aratat mai sus. Profesiunea de farmacist este extrem de grea si de responsabila, de aceea farmacistul este un specialist care trebuie respectat si munca lui evaluata asa cum merita. Imi reamintesc ca amestecul util era foarte disproportionat, sa zicem luminal 1, iar fenilhidantoina 0,02 g. In acest raport, actiunea luminalului era mult potentata.