Mecanisme de actiune si de rezistenta ale antibioticelor

Rezumat:
Inainte de descoperirea antibioticelor, patologiile infectioase bacteriene duceau, in majoritatea cazurilor, la deces. O data cu descoperirea sulfamidelor si, mai tarziu, a penicilinei, s-a trecut la era antibioticelor, in care vindecarea patologiilor bacteriene este ceva obisnuit.

Dupa mai bine de 50 de ani de folosire pe scara larga a antibioticelor, s-a ajuns, in prezent, intr-o situatie delicata. Din cauza folosirii pe scara larga a acestora, si in medicina umana, si in cea veterinara, a crescut si rezistenta bacte-riana si virala.

Moduri de actiune
a antibioticelor
Pornind de la descoperirea penicilinei G de catre Fleming, in 1928, au urmat alte molecule noi: cefalosporine, streptomicina, tetracicline, cloramfenicol etc.
Multitudinea lor a necesitat clasificarea lor in familii si subfamilii, tinand cont in primul rand de structura lor chimica.
Antibioticele au fost clasate si in functie de modul lor de actiune (figura 1-1).
Distingem patru categorii de molecule:

1. antibiotice care inhiba sinteza peretelui bacterian;
2. antibiotice care inhiba sinteza proteinelor;
3. antibiotice care inhiba functionarea acidului dezoxiribonucleic (ADN);
4. antibiotice care antreneaza distrugerea membranei citoplasmice.

Actiunea unui antibiotic este rezultatul interactiunilor dintre organism si antibiotic, pe de o parte, si dintre antibiotic si bacterii, pe de alta parte.
Putem spune ca, pentru a fi activ, un antibiotic trebuie:

1. sa penetreze pana la tinta sa bacteriana
2. sa nu fie inactivat
3. sa fie capabil sa se lege de tinta sa.

Acestea sunt conditiile necesare activitatii bacteriene.
Antibioticul isi va exercita actiunea, care ar putea fi de doua tipuri:

1. bacteriostatica, daca nu exista decat o simpla inhibare a multiplicarii bacteriene;
2. bactericida, daca exista distrugerea bacteriei.

Antibioticele care inhiba
sinteza peretelui bacterian
Sunt vizate 3 clase de antibiotice: ß-lactaminele, glicopeptidele si fosfomicina.

Peretele bacterian si sinteza
Lumea bacteriilor se distinge, dintre alte lumi vegetale si animale, prin prezenta unui perete de tip special. Peptidoglicanul, care este constituentul sau principal, este de fapt specific lumii bacteriene. Este un polimer format din lanturi lungi poliozidice legate intre ele prin punti peptidice. Acest ansamblu, reticulat, formeaza o retea care inconjoara bacteria, conferindu-i forma si rigiditate.
El ocupa o pozitie diferita in functie de felul bacteriei: Gram po-zitiva sau Gram negativa (fig.1-2), dar, in ambele cazuri, peptidoglicanul este strans legat de procesul de crestere si diviziune celulara.
Sinteza peptodoglicanului incepe in citoplasma bacteriei, urmeaza in membrana citoplasmica si se incheie in peretele deja format. In sinteza peptidoglicanului intervine un anumit numar de enzime, dintre care cele mai importante sunt transpeptidazele, transglicozilazele si carboxipeptidazele.

Modul de actiune
a ß-lactaminelor
ß-lactaminele se fixeaza pe proteinele membranei citoplasmice: proteinele care leaga penicilinele (PLP). Acestea sunt tintele ß-lactaminelor.
Aceste PLP sunt de fapt enzi-mele implicate in sinteza peptidoglicanului: transpeptidazele, carbo-xipeptidazele si transglicozilazele.
ß-lactaminele prezinta o analogie structurala cu un constituent al peptidoglicanului in formare, dipeptidul D-ala-D-ala, care este substratul natural al acestor en-zime.
Ele blocheaza functionarea acestor enzime, inhiband astfel formarea peptidoglicanului.
ß-lactaminele exercita un efect bacteriostatic, impiedicand bacteriile sa se multiplice. Blocajul multiplicarii este urmat de o liza bacteriana. Peptidoglicanul este degradat sub actiunea auto-lizinelor, ceea ce antreneaza in final liza bacteriana. Eficacitatea ß-lactaminelor tine in parte de aceasta liza: este bactericidia. Mecanismul exact al acestui fenomen ramane subiect de discutie.
Numarul si natura PLP-urilor variaza in functie de speciile bacteriene. Afinitatea diverselor PLP-uri nu este aceeasi pentru toate moleculele de ß-lactamine.
Efectul unei ß-lactamine apare, asadar, in functie de afinitatea sa pentru diferitele PLP ale bacteriei in cauza.

La bacteriile Gram pozitive
Moleculele de ß-lactamine traverseaza usor peptidoglicanul, care nu constituie o bariera, pentru a se fixa asupra tintelor.

La bacteriile Gram negative
La aceste bacterii, exista un obstacol in calea ß-lactaminelor catre tintele lor: membrana externa.
Pentru a ajunge la nivelul PLP, moleculele antibiotice trebuie sa o traverseze, sa strapunga peptidoglicanul si spatiul periplasmic. Traversarea membranei externe se poate efectua, pentru moleculele hidrofobe, prin difuzia pasiva prin stratul dublu lipidic.
Moleculele hidrofile urmeaza canalele, porii care formeaza proteine specializate: porinele. Este principala cale pentru ß-lactamine. Este clar ca trecerea lactaminelor, si deci activitatea lor, este conditionata de numarul acestor pori si de permeabilitatea lor. Ex: diametrul porilor de Escherichia coli este de ordinul a 7-10 A, excluzand moleculele a caror greutate moleculara depaseste 600 Da.

Modul de actiune a glicopeptidelor
Glicopeptidele se fixeaza pe partea peptidica a peptidoglicanului. Moleculele se leaga de dipeptidul terminal D-ala-D-ala. Aceasta fixare de tip "cheie-broasca" impiedica functionarea normala a transpeptidazelor si a transglicozilazelor, antrenand oprirea sintezei peptidoglicanului si, secundar, moartea bacteriei.
Asupra bacteriilor Gram pozitive sunt active moleculele voluminoase. Acestea nu pot traversa porii membranei externe a bacteriilor Gram negative.

Modul de actiune a fosfomicinei
Fosfomicina actioneaza asupra etapelor precoce ale sintezei peptidoglicanului. Ea trebuie deci sa penetreze, oricare ar fi tipul bacteriei, in citoplasma bacteriana. Trecerea sa prin membrana citoplasmica se face prin transport activ. O data ajunsa in citoplasma, fosfomicina inhiba primele etape ale formarii peptidoglicanului fixandu-se asupra unei enzime, piruviltransferaza, implicata in formarea unui precursor al peptidoglicanului. Se produce sinteza peretelui bacte-rian si moartea bacteriei.
– va urma –

Traducere dupa Antibiotiques: pharmacologie et thérapeutique, Catherine Gaudy, Jacques Buxeraud, Ed. Elsevier