Toxicitatea benzodiazepinelor (II)

Dr. Calin Ciontu, medic primar medicina de urgenta,
Spitalul Clinic de Urgenta "Sf. Pantelimon", Bucuresti

Rezumat:
Terapia intoxicatiei cu benzodiazepine recunoaste masuri generale de suport vital, masuri generale de scadere a absorbtiei si de crestere a eliminarii toxicului si masuri specifice.
Masurile terapeutice specifice benzodiazepinelor se refera la administrarea de antidot. Flumazenilul este un antagonist unic selectiv al efectelor centrale ale benzodiazepinelor.
Adictia fiziologica, autentica, la benzodiazepine apare de obicei dupa utilizare indelungata si in doze mari.

Atitudine terapeutica
Terapia intoxicatiei cu benzodiazepine recunoaste masuri ge-nerale de suport vital, masuri generale de scadere a absorbtiei si de crestere a eliminarii toxicului si masuri specifice.
Masurile terapeutice generale de suport vital trebuie aplicate cu prioritate (practic indiferent de etiologia intoxicatiei) si se refera la mentinerea libertatii cailor aeriene, sustinerea ventilatiei si a hemodinamicii. Intoxicatia pura cu benzodiazepine, fara coingestia de alte sedativ-hipnotice, rareori produce un tablou clinic dramatic, cu interesare vitala. Alterarea starii de constienta, pana la coma, determina alterarea reflexelor de protectie a cailor aeriene, hipotonie a musculaturii faringelui si a limbii si, prin urmare, compromiterea libertatii cailor aeriene si a ventilatiei. In acest caz se impune asigurarea cailor aeriene, in functie de profunzimea comei si de gradul de competenta a celui care asigura primul ajutor, prin manevre de ridicare a mandibulei, plasarea unei pipe orofaringiene sau intubatie orotraheala. De asemenea, alterarea starii de constienta poate fi de etiologie incerta, situatie in care se apeleaza la administrarea unui "coma cocktail": glucoza, tiamina si naloxona (ratiunea administrarii acestor substante la pacienti cu alterare a starii de constienta cu etiologie necunoscuta se bazeaza pe gravitatea evolutiei hipoglicemiilor severe netratate – glucoza, pe frecventa crescuta a comelor prin intoxicatie opioida – naloxona si pe posibilitatea exacerbarii unei encefalopatii in cazul administrarii de glucoza la un etilic cronic – tiamina). Sustinerea hemodinamica, desi rara, poate fi necesara in cazul intoxicatiei cu benzodiazepine la varstnici. Presupune repletie volemica (solutii cristaloide si/sau coloide), suport vasopresor (noradrenalina) si inotrop (dobutamina).

Inducerea emezei la pacientii intoxicati cu benzodiazepine este contraindicata din cauza alterarii starii de constienta, care poate fi progresiva, si a riscului consecutiv de aspiratie pulmonara. Intoxicatia cu benzodiazepine nu are prognostic vital, pe cand aspiratia pulmonara poate fi cu consecinte dramatice. Lavajul gastric este mai sigur si este indicat in cazul unei ingestii la scurt timp inaintea prezentarii, a unei cantitati mari de benzodiazepine sau in cazul coingestiei de alte substante. Carbunele activat adsoarbe eficient benzodiazepinele si trebuie administrat in majoritatea situatiilor. Cresterea eliminarii prin fortarea diurezei, hemodializa sau hemoperfuzie nu este indicata, deoarece majoritatea pacientilor nu prezinta un tablou clinic atat de dramatic incat sa faca necesare astfel de masuri.

Masurile terapeutice specifice benzodiazepinelor se refera la administrarea de antidot. Flumazenilul este un antagonist unic selectiv al efectelor centrale ale benzodiazepinelor. Aplicatiile sale clinice includ managementul supradozajului benzodiazepinic si ameliorarea alterarii starii de constienta. Poate evidentia necesitatea intubarii orotraheale si a suportului ventilator. Administrarea flumazenilului se poate face si in scop diagnostic al starilor de constienta alterate, evitand metodele invazive sau costisitoare (punctie lombara, CT cerebral). Timpul de injumatatire plasmatica a flumazenilului este de aproximativ o ora. Timpul de actiune este variabil si depinde de doza de flumazenil si de benzodiazepina administrata. Toxicitatea benzodiazepinelor este recurenta, efectele clinice devenind iar evidente, dupa ce actiunea flumazenilului a ince-tat. Aceasta recurenta este mai putin probabila in cazul benzodiazepinelor cu durata scurta de actiune (midazolam). Administrarea flumazenilului se face intravenos, in doze de 0,2 mg din minut in minut, pana la raspuns clinic sau pana la o doza totala de 3 mg. Administrarea empirica a flumazenilului la pacientii intoxicati este limitata din cateva conside-rente. Administrarea de flumazenil la pacientii intoxicati cu benzodiazepine si substante proconvulsivante (de exemplu antidepresive triciclice) cresc incidenta convulsiilor tonico-clonice generalizate. Aceeasi incidenta crescuta a convulsiilor este intalnita in cazul pacientilor cu dependenta fizica de benzodiazepine sau la cei care au ca terapie antiepileptica benzodiazepine si care primesc flumazenil. Explicatia acestei activitati convulsivante este fie antagonizarea efectului neuroprotector si anticonvulsivant al benzodiazepinelor, fie precipitarea unui sindrom de sevraj la benzodiazepine. Lipsa unei anamneze clare, care sa excluda situatiile clinice de mai sus, limiteaza utilizarea flumazenilului. Flumazenilul este de asemenea contraindicat la pacientii la care se suspecteaza hipertensiune intra-craniana, cum sunt cei cu traumatism craniocerebral sever.
Practic, principalul arsenal tera-peutic in intoxicatia cu benzodiazepine este reprezentat de masurile nespecifice, suportive.

Abuzul benzodiazepinic si dependenta
Adictia fiziologica, autentica, la benzodiazepine apare de obicei dupa utilizare indelungata si in doze mari. Totusi, potentialul de abuz pentru benzodiazepine pare sa fie scazut in comparatie cu alte substante precum alcoolul, cocaina, opioidele, barbituricele. Abuzul de benzodiazepine apare de obicei la subiectii cu istoric de abuz pentru alte substante psihoactive. Abuzul primar la benzodiazepine este neobisnuit.
Sevrajul la benzodiazepine poate aparea la intreruperea brusca a unui consum indelungat, in doze mari. In cazul reprezentantilor cu timp de injumatatire lung, manifestarile clinice ale sevrajului pot sa apara tarziu, la cateva zile, pana la chiar o saptamana de la oprirea admi-nistrarii. Aceasta predispune de multe ori la confuzii diagnostice, fiind dificil de diferentiat tabloul clinic al sevrajului de simptomele pentru care a fost prescris initial medicamentul.
Manifestarile sevrajului benzodiazepinic cuprind anxietate, iritabilitate, tulburari de somn, greata, varsaturi, tremur, transpiratii, inapetenta. Un sindrom grav de sevraj include confuzie, dezorientare, halucinatii, delir si convulsii, care pot fi chiar amenintatoare de viata.
Terapia sevrajului la benzodiazepine se face cu benzodiazepine. In cazul simptomatologiei grave, administrarea se face pa-renteral (intramuscular sau intravenos). In cazul unei simptomatologii nezgomotoase, se reintroduc benzodiazepinele in schema de tratament si se recurge la o scadere treptata a dozelor.

Benzodiazepinele – eficiente sau nu impotriva dependentei de alcool?

Dependenta de alcool afecteaza anumite circuite de la nivelul creierului, iar simptomele ce insotesc renuntarea la alcool nu sunt altceva decat incercarea organismului de a reface acele circuite.
Tratarea simptomelor ce insotesc renuntarea la alcool (insomnie, transpiratia excesiva, stari de voma, crize, halucinatii) se face de obicei cu ajutorul tranchilizantelor.
Dr. Christos Ntais, de la catedra de Medicina a Universitatii din Ioannina (Grecia), a lansat insa o teorie conform careia exista alte medicamente care se pot dovedi mult mai eficiente. Din aceasta clasa fac parte benzodiazepinele, care prezinta un risc cu 84% mai scazut de a declansa crize decat tratamenul placebo.
Cu toate acestea, cercetatorii nu au gasit dovezi pentru a sustine aceasta teorie. Substante precum Halcion, Versed, Xanax sau Valium, cunoscute sub numele de benzodiazepine, nu prezinta beneficii semnificative fata de alte solutii folosite in mod curent.
Mai mult chiar, benzodiazepinele ar creste riscul de a ajunge din nou la alcoolism. O problema mult mai grava insa, vine din faptul ca aceste medicamente, in combinatie cu alcoolul, pot provoca decesul pacientului, aspect care nu apare, de exemplu, in cazul anticonvulsivantelor.
De aceea, prescriptia benzodiazepinelor devine riscanta in conditiile in care nu este posibila monitorizarea constanta a pacientului.

Bibliografie
1. Bosse GM, Benzodia-zepines. Toxicology. Emerg. Med., ACEP, 2000
2. Hojer J, Baehrendtz S, Gustafsson LL: Benzodiazepine poisoning. J. Internal Med. 22-117, 1989
3. Lheureux P, Vranckx M: Benzodiazepines. Poisoning. Oxford Textbook of Critical Care, Oxford Med. Pub., 1999
4. Marriott S, Tyrer P: Benzodiazepine dependence. Avoidance and whitdrawal. Drug Safety, 9:93, 1993
5. Sprenger H, Sharpe MD, McLachlan RS: Flumazenil as a diagnostic tool in the differential diagnosis of coma in a critically ill pacient. Can. J. of Anaesthesiology. 5-52, 1994
6. Votey SR, Bosse GM, Bayer MJ, Hoffman JR: Flumazenil. A new benzodiazepine antagonist. Ann. Emerg. Med. 22:1813, 1993