Antibiotice – farmacologie si terapeutica

Beta-lactaminele
Penicilinele

– continuare din numarul 14 –

Rezistenta bacteriana

Aparitia si diseminarea rapida a surselor bacteriene rezistente la antibiotice, sursa a infectiilor nosocomiale, reprezinta unul dintre subiectele cele mai actuale din cadrul infectologiei.
Odata introduse in terapeutica, aceste "cioate" bacteriene sensibile la penicilina G prezinta rezistenta: stafilococul rezistent la meticilina, enterobacteriile producatoare de beta-lactamine etc.
Microorganismele pun in joc diverse mecanisme generale pentru a rezista penicilinelor.

Lipsa actiunii antibioticului

Aceste modificari au fost observate la enterobacterii, Pseudomonas, Haemophilus si Neisseria.

Modificarea tintei

Rezistenta este o urmare a:
– diminuarii afinitatii beta-lactaminelor fata de PLP
– cresterii biosintezei produse de PLP
– inductiei unei afinitati slabe pentru antibiotice de catre noile PLP
La bacteriile cu Gram pozitiv, aceste mecanisme diverse stau la baza rezistentei S.Aureus, S.pneumoniae si enterococilor.
La bacteriile cu Gram negativ, alterarea de PLP o regasim la Haemophilus influenzae, N. Gonorrhoeae sau P. aeruginoasa.

Inactivarea enzimatica a antibioticului

In spatiul extracelular (cazul bacteriilor cu Gram pozitiv) sau periplasmic (cazul bacteriilor cu Gram negativ), penicilinele pot intalni beta-lactamazele (penicilinaza si cefalosporinaza), produse de bacterie, care deschid ciclul beta-lactam al antibioticului.
Doua familii de beta-lactamine au o incidenta clinica:
– prima este constituita de penicilinazele care prezinta o afinitate preferentiala pentru benzilpenicilina, aminopeniciline, ureidopeniciline si carboxipeniciline;
– a doua este formata de cefalosporinaze care hidrolizeaza in majoritate cefalosporinele de prima generatie si cateva din a doua generatie, dar care degradeaza in aceeasi masura penicilina G si aminopenicilinele.
De asemenea, beta-lactamina de S. aureus, care este excretata in exteriorul bacteriei sub presiunea antibioticului, inactiveaza practic toate penicilinele, cu exceptia penicilinei M. Aceasta este sensibila la inhibitorii de beta-lactamaza (de aici asocierea amoxicilina+acid clavulanic).
Penicilinazele eliberate in spatiul periplasmic la bacteriile cu Gram negativ sunt numeroase: TEM, SHV, OXA, PSE si CARB. De exemplu, cele TEM pot fi regasite la enterobacterii, in timp ce PSE sau OXA se regasesc in principal la Pseudomonas. Aceste beta-lactamaze sunt total inactivate de catre inhibitori cu conditia ca nivelul lor de sinteza sa fie scazut. Totodata, au fost izolate de resturile bacteriene E. coli rezistente la asocierea amoxicilina+acid clavulanic dupa mutatia genei TEM.
Cefalosporinazele sunt, de asemenea, localizate in spatiul periplasmic. Produse de Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia, ele confera rezistenta la aminopeniciline si la cefalosporine din prima generatie, dar nu impiedica actiunea ureidopenicilinelor.
Cateva beta-lactamaze cu spectru larg (BLSE), aparute ca urmare a modificarilor ce au afectat plasmidele codand pentru anumite TEM si SHV, hidrolizeaza toate beta-lactaminele pana la cefalosporinele din a treia generatie, dar respecta cefamicinele si imipenemele. Ele sunt prezente mai ales la Klebsiella pneumoniae si mai rar la Enterobacter, Citrobacter sau E.coli.
Inhibitia enzimatica a beta-lactaminelor, in coadministrare cu o penicilina, a permis catorva germeni sa limiteze problema rezistentei.
Inhibitorii utilizati in terapeutica poseda o structura de beta-lactam inrudita celei de penicilina: oxapenam pentru acidul clavulanic, acid sulforic penicilanic pentru sulbactam si tazobactam.

Aceste molecule, care poseda cateva proprietati slabe antibiotice, actioneaza prin inhibarea de tip competitiv (reversibil) sau non competitiv (deci ireversibil, "substrat sinucigas"). Pe de alta parte, pentru o eficacitate clinica maxima, inhibitorii sau antibioticele trebuie sa posede intr-o oarecare masura acelasi profil farmacocinetic, deci o biodisponibilitate comparabila, care autorizeaza concentratii plasmice compatibile cu activitatile antibiotice si inhibace clinic interesante (fig. 2-6).

Cresterea efluxului

Unul dintre mecanismele de rezistenta ale bacteriei consta in a expulza penicilina in afara celulei datorita proteinelor de transport ancorate in aceeasi membrana. Acesti transportori se divizeaza in doua clase: transportorii numiti ATP- Binding Cassette (ABC- transporters) care utilizeaza energia hidrolizei adenozinei trifosfat (ATP) pentru a functiona si transportorii secundari care pun ca profit un gradient de protoni sau de ioni sodici pentru a schimba molecula cu una H+ sau Na+.

Proprietati farmacocinetice

Benzipenicilina si fenoximetilpenicilina

Doar calea injectabila este posibila pentru penicilina G, in timp ce penicilina V poate fi administrata oral. Absorbtia orala ramane, totusi, incompleta. Daca administrarea in timpul meselor poate ameliora acest lucru, administrarea orala a aminozidelor (neomicina, framicetina), care diminueaza absorbtia, nu este recomandata.
Concentratiile plasmatice maximale de penicilina G variaza intr-un mod sensibil conform sarii uitilizate si caii de administrare; asteptata in 10 minute dupa administrarea sarii sodice pe cale intravenoasa, concentratia plasmatica totala (C max) pe cale intramusculara este observata dupa 30 de minute pentru valori inferioare.
Recurgerea la sarea de benzatin modifica profilul farmacocinetic: picul plasmatic nu apare decat dupa 24 de ore (1,15 UI/ml), impunand coadministrarea sarii de sodiu daca o actiune imediata este asteptata. O concentratie de 15 mUI/ml, suficienta pentru a preveni infectia streptococului de tip A, se stabileste intr-o perioada de 3-4 saptamani.
Legatura cu proteinele plasmatice este de ordin 65 pana la 80%.
Difuzia tisulara este buna, dar concentratiile raman inferioare celor de sange. La foarte bune concentratii plasmatice, meningele sunt slab impregnate, dar concentratia de antibiotic in lichidul cefalorahidian corespunde unei valori plasmatice de 1/10e. Totodata, ele sunt suficiente pentru a trata, sub puternice posologii intravenoase, o meningita la meningococ sau un pneumococ de sensibilitate normala. Injectia intrarahidiana de penicilina (contra-indicata) nu poate constitui o alternativa, pe motiv ca pot avea loc efecte neurotoxice.
Metabolismul hepatic conduce la acizi peniciloici corespondenti (intre 20 si 30% din doza).
Eliminarea renala se face, pe de o parte, prin filtrarea glomerurala si prin secretie tubulara, lucru care justificase deja utilizarea de probenecid pentru a intarzia eliminarea antibioticului.

Traducere: Alina Gavril, dupa: "Antibiotiques: pharmacologie et therapeutique"