Chimioembolizatia si microparticule pentru chimioembolizatie

Dr. Farm. D. Hurduc

Chimioembolizatia este o combinatie a doua tehnici terapeutice: chimioterapia intraarteriala si embolizatia. Deocamdata, tehnica chimioembolizatiei vizeaza un singur camp de aplicatii, cel al tumorilor si poate fi considerata o noua cale de terapie in oncologie.
Comparativ cu embolizatia, chimioembolizatia aduce o serie de avantaje in tratamentul cancerului, si anume:

• Prezenta concentratiilor, eficace, in principii active, la nivelul tesutului tinta, un timp bine determinat;
• O diminuare a efectelor secundare, legata de o focalizare a principiului activ in sanul tumorii si a unei concentratii plasmatice scazute;
• O reducere substantiala a cantitatii totale a principiului activ administrat;
• O potentializare a activitatii antitumorale, prin efectul mecanic de obliterare, care antreneaza o hipoxie marcata si, ca o consecinta imediata, se realizeaza o suferinta a tesutului embolizat. Deci, o involutie a tumorii.

Microparticule pentru embolizatie:

• Microcapsulele sunt constructii solide, constituite dintr-o anvelopa, ea insasi solida, continand un lichid, un solid sau o pasta. Aceste constructii se obtin prin polimerizare interfaciala sau prin coacervatie si se prezinta sub forma de pulberi. Talia lor este inferioara lui 1250 μm.
• In cazul microcapsulelor pentru chimioembolizatie, continutul lor este constituit din molecule de substante active in stare solida sau lichida.
• Microsferele sunt solide, "pline", sferice, a caror granule sunt de acelasi ordin de marime ca si la microcapsule. Continutul microsferelor este format din molecule de substanta activa, dizolvate sau dispersate in materialul ce compune particulele.

Fiecare microsfera este o materie in care este diseminat principiul activ. Prepararea microcapsulelor si a microsferelor necesita prezenta simultana in mediul de reactie a materialului suport, dar si a moleculei active.
Diametrul cel mai potrivit al sferelor pare sa se situeze intre 200 si 600 μm, pentru realizarea unei chimioembolizatii bune.
Sistemul de microparticule trebuie sa se preteze la transportul principiului activ. Acest obiectiv se atinge fie prin tehnici clasice de microcapsulare, care permite pilotarea principiului activ hidrofil si lipofil, fie prin impregnarea extemporanee a sistemului ales, cu o solutie apoasa a principiului activ antitumoral, principiu care pune in joc mecanismele de absorbtie pe suprafata solid-lichid.

Viteza de eliberare a principiului activ urmeaza legea difuziei FICK:

dMt/dt=ADKΔC/I
dMt/dt=viteza de eliberare in regim stationar, in privinta timpului
I=strabaterea prin membrana
A=suprafata formei
DK=permeabilitatea prin membrana
ΔC=diferenta intre concentratia interna si externa in principiul activ

Microparticulele pentru chimioembolizatie trebuie sa fie sau nu biodegradabile, in functie de cazurile clinice tratate. In tratamentul unor tumori este necesar sa se trimita de o maniera repetitiva principiul activ la nivelul tumorii, pentru a atinge un numar cat mai mare de celule tumorale. Aceasta strategie se aplica numai in cazul in care microparticulele ce obtureaza calea de acces la tumora se rezorb rapid.
In alte cazuri se urmareste o embolizatie permanenta, cu embolusi ce nu se biodegradeaza, trimitand, incet-incet in tesutul patologic principiul activ necesar.
Galenistul este obligat sa prepare mai multe tipuri de microembolusi care sa se biodegradeze de la cateva ore, la cativa ani.
Materialele din care se construiesc obturantii trebuie sa fie inactive fiziologic. Materialele cel mai bine tolerate, din care se fabrica obturantii sunt: seralbumina reticulata, poli (acid lactic) si poli (acid glicolic).
Microcapsulele de seralbumina reticulata se realizeaza astfel: o solutie apoasa de seralbumina se emulsioneaza intr-un amestec ciclohexan/cloroform (4:1 in volum). Reticularea se face cu ajutorul clorurei de tereftaloil ce se aditioneaza la faza organica ce reticuleaza proteina, legandu-se de grupele sale aminate (petrecandu-se o acilare). Astfel se consolideaza microcapsulele preformate in emulsie.
Uneori, clorura de diacid interactioneaza cu substanta medicamentoasa, de aceea, pentru evitarea interactiei, principiul activ se impregneaza extemporaneu, in conditiile in care principiul antitumoral este hidrosolubil.
Cu privire la absorbtia adriamicinei (de exemplu) pe suprafata materialului din care este construit obturantul, intervin mai multi parametri intrinseci, printre care structura reticularii microcapsulei, precum si natura albuminei folosite. Daca la reticulare agentul alchilant se foloseste in concentratie de 1,25%, absorbtia principiului activ este foarte buna, in timp ce la o concentratie de 2,5% absorbtia medicamentului este neglijabila. Cauza pare a fi diminuarea grupelor functionale – NH2 si -OH din molecula albuminei. Aceasta se incalzeste timp de 10 ore, la 60°C pentru inactivarea eventualelor tulpini virale. Microcapsulele realizate din albumina stabilizata cu caprilat de sodiu, insa neincalzita, absoarbe 95% din principiul activ, dintr-o solutie apoasa de 0,2 mg/ml in 50 de minute. Acest ultim tip de microcapsule constituie o forma galenica de incorporare extemporanee cu o solutie de agent antitumoral. Microsferele pentru chimioembolizatie se prepara din poliesteri sintetici: poli (acid lactic) si poli (acid glicolic) sau copolimeri. Aceste sferule se prepara prin evaporarea solventului, care de regula este clorura de metilen si care este foarte volatila. Sferele sunt apoi radiosterilizate si conservate steril. O microsfera incapsulata cu lomustina prezinta un aspect perfect omogen.
Biodegradabilitatea polimerilor obtinuti din acid lactic si din acid glicolic este diferentiata in functie de compozitia chimica si stereochimica a principiului activ incorporat.
Rezultatele obtinute pana in prezent prin tehnica embolizatiei si chimioembolizatiei sunt foarte incurajatoare, in special in tumorile craniene, precum si in cele pelviene (cancer de col, de vezica).
In Japonia, Kato a folosit microcapsule de etil celuloza, tratand carcinoame renale, hepatice, osoase, pelviene. Rezultatele au fost spectaculose. Dintre barbatii tratati, 65% au prezentat o diminuare marcata a volumului tumoral. Dezavantajul major al chimioterapiei anticanceroase il reprezinta efectele secundare care il preocupa atat pe medical oncolog, cat si pe tehnologul care realizeaza forme farmaceutice, tocmai pentru a evita aceste mari neajunsuri.
Se tinde sa se realizeze forme cu administrare selectiva, cu cedare programata a principiului activ, chiar in tesutul patologic vizat. In aceasta privinta, microcapsulele si microsferele pentru chimioembolizatie sunt un exemplu ilustrant.
Tehnica chimioembolizatiei prezinta urmatoarele avantaje terapeutice:

• Obliga tumora sa traiasca in hipoxie, iar astfel, volumul ei involueaza;
• Trimite programat molecula citostatica direct in teritoriul patologic, evitand efectele secundare;
• In caz de interventie chirurgicala, actul operator are loc intr-un teritoriu neinundat de sange.

In momentul de fata, microcapsulele de seralbumina reticulata par a fi cele mai promitatoare pentru urmatoarele ratiuni:

• O biodegradabilitate modulata;
• Asigura un transport bun a moleculei active si o eliberare programata, mai ales a celor hidrosolubile.