Implicatii terapeutice ale acizilor grasi nesaturati Omega-3 si Omega-6

sef lucrari drd. Codreanu Marilena-Viorica, Botanica farmaceutica si Biologie celulara, Facultatea de Farmacie, UMF "Carol Davila", Bucuresti

Continuare din numarul 22

Neuropatie diabetica
Halat K .M. (2003) si Enriquez Y. R. (2004) au semnalat, prin studii clinice si preclice, efecte promitatoare de reducere a neuropatiei diabetice prin administrarea uleiurilor bogate in acid γ-linolenic.
Cu privire la mecanismul de actiune s-a presupus: cresterea sintezei de PG vasodilatatoare, cresterea nivelului oxigenarii tesuturilor, imbunatatirea conducerii nervoase, cresterea sintezei de substanta P si de neuropeptide Y.

Steatoza hepatica
Umekawa H. (1999) si Fukushima M. (2001) demonstreaza in studii preclinice un efect protector hepatic al GLA. Ei sugereaza ca mecanism posibil de actiune inhibarea HMG-CoA reductazei si reducerea sintezei endogene de colesterol, favorizarea transportului si sintezei fosfolipidelor, facilitarea metabolismului lipidelor si impiedicarea acumularii lor in ficat, intensificarea procesului de oxidare hepatica a acizilor grasi, prin cresterea activitatii enzimelor carnitinpalmitoiltransferaza si enoilcoaizomeraza.

Boli autoimune (lupus eritematos, scleroza multipla)
Acizii Omega-6 au rol in mentinerea integritatii sistemului imun si autoimun.

1. Intr-un studiu clinic, Ficher BAC (1997) a administrat uleiul de Borago officinalis, timp de 12 saptamani, unui lot de pacienti si a constatat ca s-a modificat productia de citochine a monocitelor: nivelele de IL-10 si IL-4 au scazut, iar nivelul de TGF β1 a crescut.
2. Harbige L. S. (2003) demonstreaza ca GLA poate preveni bolile autoimune mediate de celulele T prin suprimarea proliferarii limfocitare si modificarea balantei citokinelor.

Sindrom premenstrual
Khoo S. K. (1990) si Dickerson L. M. (2003) semnaleaza eficienta tratamentului cu ulei de Oenothera biennis (reduce depresia, iritabilitatea, mastodinia, retentia hidrosalina, dismenoreea), prin cresterea nivelului de PGE1, deficitar in aceasta afectiune.

Cancer

1. Das U. N. (2004) semnaleaza o supresie semnnificativa a tumorilor cerebrale, dupa aplicarea locala de GLA ca sare de litiu (1 mg/zi), timp de 10 zile. Aceleasi rezultate pozitive le-a semnalat si Bell H. S. (1999).
2. In studiile Agombar A (2004), prin administrerea intratumorala a GLA (sare de litiu 2-4g /zi), s-a prelungit timpul de supravietuire in cazul cancerului pancreatic. Aceleasi rezultate obtine si De Antueno (1997, 1999).
3. GLA poate suprima proliferarea si poate induce apoptoza intr-o cultura de celule leucemice HL-60, actiune demonstrata in studiile lui Jung K. C. (2006).
4. Harris N. M. (2003) mareste eficacitatea epirubicinei in cancerul vezical, prin asocierea cu acid alfa-linolenic, administrate intravezical.
5. Ho S. (2004) propune GLA ca agent antitumoral selectiv, cu toxicitate neglijabila in cancerul de san, in asociere cu tamoxifenul. Acidul creste eficacitatea tamoxifenului prin modificarea structurii si functiei receptorului estrogenic, permitand o blocare mai eficienta a sa de catre tamoxifen.
6. De Antueno R. (1997) demonstraza in vitro pe celule maligne de neuroblastom SK-N-BE, carcinom TG si carcinom de colon SW-620, ca GLA a inhibat moderat proliferarea celulara, probabil prin modificarea compozitiei in acizi grasi a fosfolipidelor membranare si perturbarea functiilor celulare.

Afectiuni oculare
Aragona P. (2005) obtine rezultate favorabile ale administrarii uleiului de Oenothera biennis in sindromul Sjögren, caracterizat prin xeroftalmie, infiltratie limfocitara glandulara, hipertrofia glandelor paratiroide. Se asociaza frecvent cu poliartrita reumatoida, si, uneori, cu lupus eritematos diseminat, sclerodermita sau polimiozita in patogenie, fiind implicat un raspuns imun anormal.

Osteoporoza
Kruger M. C. (1998) semnaleaza eficacitatea redusa a tratamentului cu uleiul de Oenothera biennis. Uleiul actioneaza prin mentinerea si marirea masei osoase, prin cresterea absorbtiei intestinale a calciului, favorizarea depunerii in oase si scaderea eliminarii urinare.

Precautii, reactii adverse:

1. S-a semnalat, la administrarea uleiului de Oenothera biennis, stimularea lobului temporal, cu favorizarea aparitiei crizelor de epilepsie la epileptici;
2. Tratamentul pe termen lung cu doze mai mari de 4 000 mg/zi ar putea favoriza aparitia inflamatiilor, a trombozelor si scaderea imunitatii, prin cresterea productiei de acid arahidonic si eicosanoizi proinflamatorii; nu sunt insa dovezi certe in acest sens, fiind necesare studii suplimentare;
3. Nu se recomanda administrarea de GLA in sarcina, deoarece poate produce un dezechilibru hormonal.

Interactiuni medicamentoase ale uleiului de Oenothera biennis:

1. Scade efectul anticonvulsivantelor, crescand efectul ceftazidinei;
2. Creste efectul anticanceroaselor (doxorubicina, cisplatin, carboplatin, indarubicin, tamoxifen, vincristina, vinblastina) si pe cel imunosupresiv al ciclosporinei;
3. Creste efectul anticoagulant al warfarinei, aspirinei si altor antiinflamatoare nesteroidiene. Asocierea cu uleiul de peste poate creste riscul sangerarilor;
4. Scade efectul unor fenotiazine (clorpromazina) si, in asociere, creste riscul aparitiei atacurilor de apoplexie.

Unele dintre studiile realizate pana in prezent au rezultate discutabile, motivele fiind fie absenta martorului, masuratorile subiective, administrarea simultana a unor medicamente si suplimente nutritive, fie perioada scurta de testare. Chiar daca de multe ori nu au putut fi stabilite corelatii intre datele biochimice si ameliorarile clinice ale afectiunilor tratate, este evident ca exista un efect real al uleiurilor cu acizi Omega-6, in special acid alfa-linolenic. Pentru a ajunge la concluzii certe privind mecanismul complex de actiune, eficacitatea si siguranta tratamentului cu acizi Omega-6, sunt necesare studii mai ample si mai riguros controlate.

Activitatea farmacologica si aplicatiile terapeutice ale acizilor grasi Omega-3

Principalii metaboliti ai seriei Omega-3 sunt acizii eicosapentaenoic (EPA) si docosahexaenoic (DHA).

1. EPA diminueaza inflamatia, asa cum reiese din studiile lui Miles E. A. (2006); este precursor pentru prostaglandinele din seria 3 (cu efect antiinflamator) si inhibitor al conversiei acidului arahidonic in leucotriene din seria 1, 2 (cu efect proinflamator).
2. EPA si DHA scad intensitatea raspunsului imun, avand efecte benefice in boli autoimmune (lupus eritematos, artrita reumatoida, nefropatie), potrivit Barham J. B., 2003).
3. DHA are un important rol structural (reprezinta aproximativ 36,4 % din totalul acizilor grasi) si functional in sistemul nervos, retina si glande suprarenale. In special nou-nascutii si copiii mici au nevoie de cantitati crescute de DHA. Deficienta de DHA se manifesta printr-o scadere a capacitatii de concentrare, a memoriei, depresie, schizofrenie, iar la copii, prin hiperactivitate.
4. Acizii seriei Omega-3 previn si amelioreaza maladiile cardiovasculare (in special bolile coronariene) prin actiune antiaritmica, antitrombotica, moderat hipotensiva. S-a constatat in cultura celulara de miocite ca EPA si DHA previn aparitia tahicardiei ventriculare si a fibrilatiei induse de ouabaina. Din acest motiv, scad riscul de recidiva in urma unui infact de miocarda cu aproximativ 30%. Acest efect a fost demonstrat intr-un studiu efectuat in Italia, pe 10 000 de pacienti. Studii similare au fost efectuate in Europa si SUA, dupa ce s-a constatat frecventa foarte redusa a maladiilor cardiovasculare la eschimosi, care au o dieta pe baza de somon bogat in ulei gras ce contine EPA si DHA. Buchanan M. R. (1993), Pirich C. (1999) semnaleaza un efect de scadere a sintezei de TxA2 si fibrinogen plasmatic si o crestere a nivelului de prostaciclina PGI2, cu efect hipoagregant plachetar. Studiile lui Sametz W. (2000) stabilesc o actiune moderat hipotensiva, prin cresterea nivelului de prostaciclina PGI2, (efect vasodilatator), cresterea sintezei endoteliale de monoxid de azot si scaderea sintezei de 8-iso-PGF2α si 8-iso PGE2 (efect vasoconstrictor).
5. EPA si DHA au actiune imunosupresiva in vitro, reduc proliferea limfocitelor T (mai puternic decat GLA) si scad productia de IL-1, IL-2, TNF-alfa, interferon, rezultate semnalate in studiile efectuate.

Bibliografie:

1. Halat K. M., Dennehy C. E. – Botanicals and dietary peripheral neuropathy, Journal of the American Board of Family Practice 2003, 16 (1): 47-57.
2. Enriquez Y. R., Giri M., Rottier R. et al. – Fatty acid composition of erythrocyte phospholipids is related to insulin levels, secretion and resistance in obese type 2 diabetics on metformin, Clinica Chimica Acta 2004, 346 (2): 145-52.
3. Umekawa H., Furnichi Y. – Effect of dietary  – or  – linolenic acids on level and fatty acid composition of serum and hepatic lipids, Faculty of Bioresources, Mie University, Japan, 32234, 1999.
4. Fukushima M., Ohhashi T. – Effect of diets enriched in n-6, n-3 fatty acid composition of serum and hepatic lipids, Faculty of Bioresources, Hokkaido, Japan, 2001.
5. Ficher B. A., Harbige L. S. – Effect of omega-6 lipid rich borage feeding on immune function in healthy volunteers, Biochem Soc Trans 1997, 25: 3435.
6. Harbige L. S. – Fatty acids, the immune response and autoimmunity: a question of n-6 essentiality and the balance between n-6 and n-3, Lipids 2003, 38 (4): 323-41.
7. Khoo S. K. et al. – Evening primrose oil as a treatment of prementrual syndrome, Clin. Nutr 1990, 153(4): 189-92, 548.
8. Dickerson L. M., Mazyck P. J., Hunter M. H. – Premenstrual syndrome, American Family Physician 2003, 67(8): 1743-52.
9. Das U. N. From bench to the clinic: gamma-linolenic acid therapy of human gliomas, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2004, 70 (6): 539-52.
10. Agombar A., Cooper A. J., Johnson C. D. – An aqueous formulation of gamma-linolenic acid with anti-proliferative action on human pancreatic cancer cell lines, Anticancer Drugs 2004, 15(2): 157-60.
11. Jung K. C., Park C. H., Hwang Y. H. et al. Fatty acids, inhibitors for the DNA binding of c-myc/max dimer, suppress proliferation and induce apoptosis of differentiated hl-60 human leukemia cell, Leukemia, 2006, 20 (1): 122-7.
12. Harris N.M., Anderson W. R., Lwaleed B. A. et al. Epirubicin and meglumine gamma-linolenic acid: a logical choice of combination therapy for patients with superficial bladder carcinoma, Cancer, 2003, 97 (1): 71-8.
13. Ho S., Calder R. J., Thomas C. P. et al. In vitro transcutaneous delivery of tamoxifen and gamma-linolenic acid from borage oil containing ethanol and 1,8-cineole. J Pharm Pharmacol 2004, 56 (11): 1357-64.
14. De Antueno R., Bai M., Elliot M. – Tissue distribution and metabolism of gamma-linolenyl-3-eicosapentaenoyl propane diol enterally or intravenously administered to mice bearing human pancreatic carcinomas. Anticancer Research 1999, 19 (3A): 2041-8.
15. Aragona P., Bucolo C., Spinella R. et al. – Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and PGE1 tear content in Sjögren’s syndrome patients. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2005, 46 (12): 4474-9.
16. Miles E. A., Banerjee T., Calder P. C. Self-reported health problems in young male subjects supplementing their diet with oils rich in eicosapentaenoic, gamma-linolenic and stearidonic acids. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2006, 75 (1): 57-60.
17. Barham J. B., Edens M. B., Fonteh A. et al. Addition of eicosapentaenoic acid to gamma-linolenic acid – supplemented diets prevents serum arachidonic acid accumulation in humans. The Journal of Nutrition 2000, 130 (8): 1925-31.
18. Oeriu S. – Biochimie medicala, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1974, p. 81 – 90.
19. Tollesson A., Frithz A. Trans-epidermal water loss and water content in the stratum corneum in infantile seborrhoeic dermatitis, Acta Derm Venereol 1993, 73: 18-20.