Interactiuni medicamentoase

Interactiunile medicamentoase reprezinta o cauza majora de aparitie a reactiilor adverse in cadrul terapiilor polimedicamentoase, incidenta fiind direct proportionala cu numarul de medicamente asociate.

Aruncand o privire de ansamblu asupra evolutiei medicamentului in organism, gasim ca substanta administrata sub diferite forme farmaceutice poate sa intalneasca dificultati in atingerea locului de actiune dorit, fie din cauza caracteristicilor fizico-chimice, fie din cauza proprietatilor biologice. Intre acestea, este necesara existenta unui echilibru care sa permita manifestarea efectului biologic. Spre exemplu, absorbtia itraconazolului este scazuta de antiacide (1). Acest tip de echilibru poate sa fie perturbat atunci cand, in contextul unei patologii, este necesara polimedicatia. Recatiile adverse posibile capata semnificatie clinica, fie in cazul asocierilor de medicamente cu indice terapeutic scazut, fie in cazul indivizilor cu sensibilitate crescuta la respectivele substante, regasiti in curba lui Gauss, intre valoarea medie minus 2, deviatii standard, si valoarea medie minus 3, deviatii standard.

Interactiunile medicamentoase au cauze multiple. Incercarea de a le incadra in categorii nu face decat sa structureze problema si mai putin sa atinga profunzimea fenomenului. Un astfel de tip de incadrare se poate realiza dupa „locul de aparitie”, in corelatie cu etapa farmacologica parcursa de medicamente in organism:

• Interactiuni de ordin farmacocinetic;
  
• Interactiuni de ordin farmacodinamic;
  
• Interactiuni de ordin farmacotoxicologic.

Un interes ridicat se intalneste pentru interactiunile la nivel farmacocinetic. Intercatiunile care apar la nivel de biotransformare hepatica a medicamentelor merita sa fie tratate cu o consideratie deosebita. De ce tocmai acest tip? Pentru ca ficatul reprezinta un loc esential pentru biotransformarea substantelor exogene, pe principiul cresterii solubilitatii, in vederea cresterii vitezei de eliminare din organism.
Privind organismul si structurile implicate in biotransformarea hepatica, putem sa ne oprim la microzomii hepatici si la citocromul P450.

Izoformele Cyp:

• CYP1A2 – fenacetin O-deetilaza;
  
• CYP2A6 – cumarin 7-hidroxlaza;
  
• CYP2B6 – bupropion hidroxlaza;
  
• CYP2C8 – amodiaquin N-deetilaza;
  
• CYP2C9 – diclofenac 4'- hidroxilaza si tolbutamide metilhidroxilaza;
  
• CYP2C19 (S) – mefenitoin 4'- hidroxilaza;
  
• CYP2D6 – dextromethorfan O-demetilaza;
  
• CYP2E1 – clorzoxazona 6-hidroxilaza;
  
• CYP3A4 – midazolam 1'- hidroxilaza (1).

Competitia care apare intre medicamente pentru izoformele citocromului P450 este un factor determinant pentru interactiunile medicamentoase, riscul crescut de aparitie a fenomenelor de subdozare sau supradozare relativ responsabile de ineficacitate terapeutica, reactii adverse exacerbate etc.
In acest sens, Food and Drug Administration (FDA) recomanda pentru studierea in vitro a interactiunilor medicamentoase o serie de substante. Alegerea substantelor este conditionata de afinitatea acestora pentru izoformele citocromului P450 si este prezentata in tabelul de mai jos:

Inhibitorii izoformelor Cyp, pentru experimente in vitro, dupa FDA (9/25/2006) si modificat (1):

Exemple de interactiuni de tip farmacocinetic, dupa British National Formulary (1)

Ketoconazol:
• Inhiba metabolismul buprenorfinei (se reduce doza de buprenorfina);
  
• Inhiba metabolismul felodipinei (creste concentratia plasmatica).

  Fluconazol:

• Inhiba metabolismul alfentanului, cu riscul de aparitie pentru depresia respiratorie;
  
• Inhiba metabolismul ciclosporinei, creste nivelul concentratiei plasmatice.

  Rifampicina:

• Accelereaza metabolismul fluconazolului, cu scaderea concentratiei plasmatice;
  
• Accelereaza metabolismul verapamilului (concentratia plasmatica este redusa semnificativ).

  Carbamazepina:

• Accelereaza metabolismul antidepresivelor triciclice, scade concentratia plasmatica si efectul terapeutic;
  
• Accelereaza metabolismul clozapinei (reduce concentratia plasmatica). De asemenea, se evita asocierea cu medicamente care pot produce agranulocitoza (de exemplu, metamizol n.a.);
  
• Accelereaza metabolismul risperidonei (reduce concentratia plasmatica).

  Verapamil:

• Creste concentratia plasmatica a buspironei (se reduce doza de buspirona);
  
• Inhiba matabolismul midazolamului (creste concentratia plasmatica si creste sedarea).

  Amiodarona:

• Inhiba metabolismul cumarinelor (creste efectul anticoagulant);
  
• Inhiba metabolismul fenitoinei (creste concentratia plasmatica).

  Eritromicina:

• Metabolismul felodipinei poate sa fie inhibat.

  Itaconazol:

• Posibil sa inhibe metabolismul corticosteroizilor.

  Cimetidina:

• Posibil sa inhibe metabolismul sildenafilului.

  Omprazol:

• Posibil sa inhibe metabolismul diazepamului.

Bibliografie:

1. http://www.bnf.org/bnf/bnf/56/53178.htm;
2. Robert L. Walsky and R. Scott Obach Vol. 32, No. 6, 32 p:647-660, 2004;
3. ****http://www.fda.gov/cder/drug/drugInteractions/tableSubstrates.htm#inVitro.