Mecanisme redox in afectiunile articulare

Sef lucrari Dr. Margina Denisa, Catedra de Biochimie, Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, Bucuresti

Unul dintre paradoxurile vietii pe planeta noastra este faptul ca molecula care intretine viata aeroba – oxigenul – nu este doar in mod fundamental esentiala pentru metabolismul energetic si pentru respiratie, ci este aproape in egala masura implicata in etiopatogenia a numeroase boli si stari degenerative. Dualitatea moleculei de oxigen rezulta din faptul ca viata fara oxigen nu poate exista, oxigenul fiind, in stare fundamentala, “bland”, simplu, inofesiv, dar in acelasi timp poate deveni toxic, declansand, in anumite conditii, formarea unor specii reactive de oxigen (ROS).
In cursul proceselor biochimice care se desfasoara in mod normal in celulele vii se formeaza radicali liberi, cel mai adesea fiind vorba despre radicali liberi ai oxigenului (radicalul superoxid, radicalul peroxid si radicalul hidroxil)

Pentru a contracara actiunea nociva a acestor radicali liberi care se formeaza in mod fiziologic, organismul uman si-a creat sisteme antioxidante eficiente care au structuri si mecanisme de actiune diferite si pot actiona sinergic. Astfel, sistemele biologice dispun de patru categorii de molecule antioxidante:

enzime (superoxiddismutaza, glutation-peroxidaza, glutation-reductaza, glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, glutation-S-transferaza, catalaza, ceruloplasmina etc.) a caror actiune este concentrata in special la nivel eritrocitar;
macromolecule (albumina, feritina, flavonoidele) care actioneaza in principal in ser/plasma;
unii hormoni estrogeni, melatonina, angiotensina etc.;
alte molecule (acid uric, acid ascorbic, acid lipoic, glutationul, acidul lipoic, coenzima Q10, carotenoidele, tocoferolii etc.).

Implicarea radicalilor liberi ai oxigenului in procesele biologice a fost descoperita acum aproximativ 50 de ani. Imediat dupa aceea, Denham Harman a emis ipoteza conform careia radicali oxigenati ar putea fi formati ca si produsi ai reactiilor enzimatice in vivo. In 1956 el a descris radicalii liberi ca fiind responsabili pentru deteriorare celulara, mutageneza, cancer si procese degenerative, ca de exemplu imbatranirea. Radicalii liberi ai oxigenului, produsi metabolici intermediari, induc modificari patologice doar cand nu mai pot fi contracarati de antioxidantii endogeni.
In conditii de homeostazie, sistemele prooxidante (radicalii liberi) se afla in echilibru cu sistemele antioxidante endogene. Perturbarea acestui echilibru in favoarea sistemelor prooxidante determina instalarea stresului oxidativ, concept definit de H. Sies in 1985.
Literatura de specialitate mentioneaza faptul ca modificarile de tip oxidativ determinate de dezechilibrul intre producerea speciilor reactive ale oxigenului in organismele vii si activitatea sistemelor antioxidante endogene sunt asociate cu numeroase stari patologice diverse, cum ar fi: ateroscleroza, diabetul zaharat, maladiile neurodegenerative, dar si cu bolile reumatice si cele autoimune, cum ar fi artrita reumatoida sau lupusul eritematos sistemic.
Bolile reumatice de tip inflamator sunt considerate in prezent, la nivel mondial, afectiuni severe care, prin leziunile osteo-articulare, conduc la compromitere functionala si handicap fizic, iar prin afectarile sistemice determina mortalitate prematura considerabila. Impactul medical, social si economic major pe care bolile reumatice il au in societatea moderna a facut ca, la nivel national, dar si international, deceniul pe care il traversam, 2000-2010, sa fie declarat deceniul bolilor reumatice si sa aiba ca prioritate preventia si tratamentul bolilor sistemului osteo-articular.
Mecanismele patogenice care stau la baza bolilor reumatice autoimune, ca poliartrita reumatoida, artropatia psoriazica si spondilita anchilozanta, nu sunt inca pe deplin elucidate. O abordare integrativa a patogeniei acestor afectiuni releva faptul ca aceste boli sunt caracterizate de producerea unui raspuns imun patologic, determinat de un antigen necunoscut, la o gazda cu predispozitie genetica. Un astfel de raspuns dezechilibreaza mecanismele fiziologice de reglare si conduce la un proces inflamator, producand in final leziuni tisulare si distructii osteo-cartilaginoase.
Studii recente au raportat existenta unor perturbari oxidative in lichidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida, perturbari determinate de cresterea producerii de specii reactive de oxigen, fenomen asociat cu diminuarea activitatii sistemelor antioxidante endogene. Multe dintre perturbarile celulare care stau la baza acestor stari patologice imune/inflamatorii sunt determinate de formarea unor produsi de peroxidare lipidica, proteica sau ai ADN. Speciile reactive de oxigen, mai ales anionii superoxid ataca prin reactii de peroxidare molecule biologic-active-lipide, proteine, lipoproteine, ADN. Peroxidarea lipidelor determina depletia moleculelor de acizi grasi polinesaturati de la nivelul membranelor celulare si subcelulare, ducand la pierderea integritatii celulelor, la alterarea structurala si functionala a membranelor si a receptorilor membranari. Astfel, produsii de peroxidare lipidica (printre care 4-hidroxi-nonenalul si malondialdehida) sunt foarte reactivi fata de proteine, cu care formeaza o gama larga de aducti inter- si intramoleculari. Acesti aducti pot determina raspunsul imun al celulelor B si T, inducand astfel reactii autoimune.
In cazul artritei reumatoide, producerea de specii reactive ale oxigenului depaseste capacitatea antioxidanta celulara; ca urmare se inregistreaza perturbari oxidative la nivelul lichidului sinovial. Acestea sunt asociate cu procese oxidative generalizate, cu aparitia produsilor de peroxidare lipidica in plasma, precum si cu reactii de peroxidare localizate la nivel eritrocitar. La pacientii cu inflamatii articulare, fluidul sinovial este caracterizat printr-o concentrare locala a celulelor implicate in raspunsul inflamator, asa cum sunt neutrofilele activate, celule care produc cantitati importante de specii reactive de oxigen (anioni superoxid – O2•-, peroxid de hidrogen – H2O2, radicali hidroxil – HO• etc.). Neutrofilele din fluidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida produc preponderent cantitati mari de anioni superoxid, probabil datorita expunerii lor la actiunea citokinelor prezente, de asemenea, in lichidul sinovial. Procesele de ischemie si reperfuzie asociate miscarilor articulare contribuie, de asemenea, la producerea radicalilor liberi de oxigen la nivel articular.
In conditii normale, fiziologice, anionii superoxid sunt detoxifiati de superoxid
dismutaza – enzima cu functie antioxidanta. Anionii superoxid se formeaza in cantitati mari la nivel articular la pacientii cu artrita reumatoida. Acesti anioni isi pot amplifica actiunea agresiva prin reactia cu oxidul nitric (NO) existent in mod fiziologic in organism si genereaza anioni peroxinitrit (OONO-) care sunt specii puternic prooxidante. Studii efectuate in vitro au pus in evidenta faptul ca peroxinitritul determina diminuarea formarii de colagen de tip II (care intra in structura tesutului articular) si stimuleaza expresia unor enzime (metalproteinazele 3 si 13) care contribuie la degradarea tesuturilor articulare

Un alt factor generator de stres oxidativ la nivel articular este factorul de necroza tumorala (TNFα) care se elibereaza in situsul inflamator; astfel TNFα inhiba activitatea izoenzimelor 1 si 3 ale superoxid dismutazei (SOD1 si SOD3), diminuand raspunsul antioxidant local si crescand astfel vulnerabilitatea tesutului sinovial la atacul speciilor reactive ale oxigenului. Evidentierea acestui mecanism a determinat introducerea in terapie a antagonistilor TNFα care sunt utilizati ca terapie biologica in artrita reumatoida. Cercetari recente au dovedit ca infliximabul (antagonist TNFα) protejeaza izoenzima SOD3 extracelulara de activitatea inhibitorie a TNFα, cunoscut fiind faptul ca aceasta izoenzima este responsabila de aproximativ 80% din activitatea SOD la nivelul fluidului articular.
Astfel, se considera in prezent ca radicalii liberi de oxigen sunt mediatori importanti in patogeneza artritei reumatoide. Numeroase studii au evidentiat efectele benefice ale administrarii vitaminei E ca antioxidant in cazul pacientilor cu artrita reumatoida.
Totusi, nu sunt complet elucidate mecanismele prooxidante si antioxidante implicate in producerea leziunilor biochimice asociate artritei reumatoide, nu se cunoaste masura in care sistemele enzimatice antioxidante sunt implicate in aceste procese, rezultatele raportate de literatura de specialitate fiind adesea contradictorii. Elucidarea tuturor acestor mecanisme va putea permite o imbunatatire a terapiei afectiunilor inflamatorii cu diminuarea complicatiilor sistemice ale acestora.

Bibliografie:

Afonso V, Champy R., Mitrovic D., Collin P., Lomri A. – Reactive oxygen species and superoxide dismutases: Role in joint diseases, Joint Bone Spine 74, 2007, 324-329;
Taysi S., Polat P., Gul M., Sari R.A., Bakan E. – Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis, Rheumatol Int, 2002, 21:200-204;
Ozkan Y., Yardým-Akaydýn S, Sepici A, Keskin E., Sepici V., Simsek B. – Oxidative status in rheumatoid arthritis, Clin Rheumatol , 2007, 26: 64–68;
Nivsarkar M. – Improvement in circulating superoxide dismutase levels: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis, Biochem Biophys Res Commun, 2000, 270:714–716
Jaswal S, Mehta HC, Sood AK, Kaur J – Antioxidant status in rheumatoid arthritis and the role of antioxidant therapy. Clin Chim Acta 2003, 338:123–129