Toxicologia si securitatea medicamentelor

Dr. Farm. D. Hurduc

Vom incerca sa readucem in constiinta noastra logica ce sta la baza aparitiei unui medicament cert, si nu a unui surogat. Pentru aceasta, vom prezenta succinct felul in care s-au obtinut moleculele terapeutice din seria amino-3 piridazinei. O contributie majora a avut-o profesorul C. G. Wermuth, de la Facultatea de Farmacie din Strassbourg. El a operat extensii de cicluri, tautomerii lactam-lactamice si, mai ales, variatii izosterice, cu influente asupra polaritatii moleculelor obtinute si a schimbarii centrelor de reactie. Din acest "joc" al structurilor a ajuns la o varietate de actiuni biologice de tip antalgic (reamintim paternitatea antalgicilor pirazolonice-antipirina si piramidonul) psihotrop major, anticonvulsivant si antidepresiv. Munca extrem de calificata si de onesta a acestui cercetator a condus la obtinerea de psihotrope active, ameliorand substantial caracterele imunosupresive ale acestora, comparativ cu alte psihotrope existente. Nicio deosebire nu poate fi intre munca savanta a acestui cercetator si cea a unui farmacist competent din oficina, atunci cand aceasta din urma asociaza doua sau mai multe medicamente, fie si sinergice ca actiune, insa de structuri diferite. Afirmatia nu ni se pare deloc riscanta, dimpotriva, corecta, cand se cunoaste raspunderea farmacistului ca persoana inalt calificata in manipularea atat de complexa a moleculelor active biologic.

Totusi, chiar daca moleculele din seria discutata sunt bine puse la punct, nu suntem convinsi ca aspectele toxice, in totalitatea lor, sunt cunoscute si stapanite. Cel putin, in momentul de fata, nici nu este posibil acest lucru, deoarece extrapolarea rezultatelor incercarilor de toxicologie pe animale, la terapia umana si a prevenirii eventualelor efecte indezirabile este destul de grea, presupunand uneori aproximari chiar grosolane.
Un studiu toxicologic sistematic pe noile molecule nu este generalizat, existand eforturi de a se elabora modele simulate pentru atingerea acestui scop. Cea mai mare parte a medicamentelor active si foarte active nu dateaza decat de 3-4 decenii maximum. In aceasta perioada, metodele de evaluare a activitatii si de toleranta au evoluat rapid si chiar spectaculos.

In tarile industrializate, reglementarile oficiale de punere a unui medicament in circuitul terapeutic sunt dure. Din aceasta cauza se remarca un regres al dezvoltarii cercetarii in acest domeniu. Aceasta rigiditate a autoritatilor de resort este oarecum justificata de unele tragedii terapeutice petrecute si, tocmai de aceea se cer, din ce in ce mai acut, probe de inocuitate si eficacitate. Prin aprofundarea cunostintelor si a experientei acumulate, s-a ajuns la o incetinire si chiar scadere a ritmului in inovatia terapeutica, fenomen paradoxal, daca avem in vedere aparitia unor maladii incurabile si descoperirilor fundamentale in biologia moleculara. Inovatorii de ieri vor sa supravietuiasca prin modificari minore, cert utile asupra moleculelor deja cunoscute, in loc sa fie tentati de adevarate inovatii nu numai simptomatice, ci si curative.

Parcurgem un moment important din istoria medicamentului, cand oamenii de stiinta lupta sa puna la punct noi tehnologii de evaluare cat mai avansate. Trebuie scoasa in evidenta marea raspundere ce revine acelora care se ocupa cu stadiul precoce al aplicarii medicamentelor pe om si responsabilitatea tuturor specialistilor care se succed in procesul terapeutic, din faza modelarii teoretice si pana la transformarea unei molecule in medicament fiabil. Ultimei verigi, adica farmacistului din oficina ii revine poate cel mai responsabil si activ rol atunci cand difuzeaza medicamentul. Acest act nu este de "inmanare" a unui remediu bolnavului, ci gestul in sine este un act complex de farmacologie. Cu atat mai ingrata este situatia farmacistului in momentul in care orice nereusita a actului terapeutic se rasfrange, in prima faza, asupra lui.

Ameliorarea valorii predicative ale unei molecule se realizeaza prin evidentierea eficacitatii si, mai ales a tolerantei. Pentru atingerea celui din urma aspect, se cer din ce in ce mai insistent teste farmacotoxicologice foarte precise, teste care nu pot reprezenta un triumf reductionist, asa cum cred unii, ci reprezinta, poate, cea mai importanta latura a medicamentelor. Testele toxicologice sunt, astazi, indispensabile si obligatorii, chiar pentru molecule anodine. De aceea, nu pot crede ca ar exista vreun farmacist care sa introduca in oficina sa un singur medicament neasigurat din toate punctele de vedere. Daca totusi un asemenea act riscant s-ar petrece, ar insemna un veritabil exhibitionism profesional. Rezolvarea elaborarii testelor farmacotoxicologice este rodul informaticii, ea insasi un vector matematic elaborat, care este chemata sa decida asupra nocivitatii potentiale a agentilor chimici in general si a medicamentului in special.

Informatica a elaborat deja un sistem omogen de manipulare a populatiilor chimice, aplicand procedee strategice de folosire a moleculelor cu actiune biologica. Modelele informatice create pana acum si folosite in toxicologia medicamentului vor sa rationalizeze cat mai precis relatia structura-toxicitate.

Aceste sisteme folosesc modelari structurale Free-Wilson sau quantice (Hansch) si pot da informatii asupra modului de prindere a medicamentelor pe receptorii specifici, pe membrana celulara, pe enzime sau ADN.

Deosebit de interesant este faptul ca aceste sisteme pot da informatii clare asupra interactiei toxicofor-receptor, proces care, de fapt, sta la originea efectului therapeutic. Aceasta inteligenta artificiala aparuta la orizont va elabora sisteme experte care vor conduce la o cunoastere mult mai larga a tuturor aspectelor complexe, legate de medicament. Acest mod de gandire va da o siguranta sporita farmacistului mileniului III, dar i se cere si o pregatire mai riguroasa. Se poate crede ca nu este departe vremea cand in farmacie se vor introduce programe predicative, in momentul in care se vor asocia doua sau mai multe medicamente. Daca asa stau lucrurile, atunci programele vor fi elaborate de farmacist, dar pentru aceasta se presupune ca acel farmacist va trebui sa detina un mare volum de informatii.

Farmacistul trebuie sa fie la curent cu aceste achizitii din doua motive: sa nu fie surprins de situatii si sa prezinte o speranta ca farmacia se va diversifica, va deveni din ce in ce mai autonoma.