Acidul risedronic, tratamentul osteoporozei postmenopauza

Acidul risedronic este folosit in tratamentul osteoporozei postmenopauza, pentru a scadea riscul de fracturi vertebrale, de sold, mentinerea sau cresterea masei osoase la femeile postmenopauza aflate sub tratament de lunga durata (peste 3 luni) cu corticosteroizi pe cale sistemica, in doze mai mari sau egale cu 7,5 mg prednison pe zi sau echivalente.

Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leaga de hidroxiapatita osoasa si inhiba resorbtia osoasa mediata de osteoclaste. Turn-over-ul osos este scazut, in timp ce activitatea osteoblastelor si mineralizarea osoasa sunt mentinute. In studiile non-clinice risedronatul de sodiu a demonstrat o puternica activitate anti-osteoclastica si anti-resorbtiva, crescand masa osoasa si forta biomecanica musculo-scheletica in mod dependent de doza. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmata prin masurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos in cursul studiilor farmacodinamice si clinice. Scaderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o luna si a atins un maxim in 3-6 luni.

Dupa o doza orala, absorbtia este relativ rapida (timpul de atingere a concentratiei plasmatice maxime – tmax este de aproximativ o ora) si este independenta de doza in intervalul studiat (2,5-30 mg). Biodisponibilitatea orala medie a comprimatului filmat este 0,63% si scade atunci cand risedronatul de sodiu se administreaza concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similara atat la barbati, cat si la femei.

La om, volumul mediu aparent de distributie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%. Nu exista dovezi care sa indice ca risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic. In ceea ce priveste eliminarea, aproximativ jumatate din doza absorbita se elimina prin urina in decurs de 24 de ore. 85% din doza administrata intravenos se regaseste in urina dupa 28 de zile. Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min., iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min. Diferenta este probabil atribuita clearance-ului prin absorbtie osoasa. Clearance-ul renal nu este dependent de concentratie, existand o relatie lineara intre clearance-ul renal si cel al creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimina nemodificat prin fecale. Dupa administrarea orala, curba concentratie-timp indica 3 faze de eliminare, cu un timp de injumatatire plasmatica de 48 de ore.

La adulti, doza zilnica recomandata este de 1 comprimat filmat de acid risedronic de 5 mg, pe cale orala. Absorbtia este influentata de prezenta alimentelor. De aceea, pentru a asigura o absorbtie adecvata, pacienta trebuie sa il ia inainte de micul dejun, cu cel putin 30 de minute inainte de orice aliment, alt medicament sau bautura (exceptand apa plata). In cazul particular in care administrarea inainte de micul dejun nu este posibila, acesta poate fi luat intre mese sau seara, in acelasi moment al zilei in fiecare zi, respectand cu strictete urmatoarele instructiuni, pentru a fi sigur ca este administrat in conditii de repaus alimentar:

• Intre mese: cu cel putin 2 ore inainte si la cel putin 2 ore dupa ingestia oricarui aliment, medicament sau bautura (exceptand apa plata).
• Seara: la cel putin 2 ore dupa ingestia ultimului aliment, medicament sau bautura (exceptand apa plata). Acidul risedronic trebuie administrat cu cel putin 30 de minute inainte de a merge la culcare.

Comprimatele trebuie inghitite intregi, nu supte sau mestecate. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului pana in stomac, trebuie administrat in ortostatism, cu un pahar cu apa plata (≥120 ml). Pacienta nu trebuie sa se aseze in pozitie orizontala timp de 30 de minute dupa ingestia comprimatului. Administrarea suplimentara de calciu si vitamina D trebuie luata in considerare daca aportul alimentar este inadecvat. La varstnici (peste 60 de ani) nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distributia si eliminarea au fost similare cu cele ale subiectilor mai tineri.

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozelor. La cei cu insuficienta renala severa (clearence-ul plasmatic al creatininei <30 ml/min.) este contraindicata administrarea de risedronat de sodiu.
in cazul copiilor si adolescentilor, siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite.

Acidul risedronic nu se administreaza in cazul hipersensibilitatii la medicament, hipocalcemiei, sarcinii si alaptarii, insuficientei renale severe (clearance-ul plasmatic al creatininei <30 ml/min.). Alimentele, bauturile (altele decat apa plata) si medicamentele care contin cationi polivalenti (de exemplu calciu, magneziu, fer si aluminiu) interfereaza cu absorbtia bifosfonatilor si nu trebuie administrate concomitent.

Risedronatul de sodiu a fost evaluat in studii clinice de faza III care au inclus peste 15 000 de pacienti. Majoritatea evenimentelor adverse observate in studiile clinice au fost de intensitate usoara pana la moderata si nu au necesitat, de obicei, intreruperea tratamentului. Evenimentele adverse raportate in studiile clinice de faza III la femeile postmenopauza cu osteoporoza, tratate timp de 36 luni cu risedronat de sodiu in doza de 5 mg/zi (n=5020) sau placebo (n=5084) si considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sunt enumerate mai jos:
Tulburari ale sistemului nervos: frecvente – cefalee (1,8% vs. 1,4%).
Tulburari oculare: mai putin frecvente – irita.
Tulburari gastrointestinale: frecvente – constipatie (5,0% vs. 4,8%), dispepsie (4,5% vs. 4,1%), greata (4,3% vs. 4,0%), dureri abdominale (3,5% vs. 3,3%), diaree (3,0% vs. 2,7%).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: frecvente – durere musculo-scheletica (2,1% vs. 1,9%).
Eficacitatea bifosfonatilor in tratamentul osteoporozei postmenopauza este corelata cu prezenta unei densitati minerale osoase (DMO) scazute (scorul-T al DMO la nivelul soldului sau al coloanei vertebrale lombare <-2,5 DS) si/sau cu prezenta fracturilor in antecedente.
Varsta inaintata sau factorii de risc pentru fracturi, prezenti izolat, nu constituie un motiv de initiere a tratamentului osteoporozei cu bifosfonati.
Dovezile in sprijinul eficientei bifosfonatilor la femeile foarte in varsta (>80 de ani) sunt limitate.
Bifosfonatii au fost asociati cu esofagita, gastrita, ulceratii esofagiene si ulcere gastro-duodenale.
De aceea, este necesara prudenta:

• La pacientele cu antecedente de afectiuni esofagiene care intarzie tranzitul sau golirea esofagiana, cum sunt stenoza sau achalazia;
• La pacientele care nu pot sta in ortostatism cel putin 30 de minute dupa ce s-a administrat comprimatul;
• Daca se administreaza risedronat la paciente cu afectiuni esofagiene sau ale tractului gastrointestinal superior, active sau recente.

Hipocalcemia trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului. Alte tulburari ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfunctia paratiroidiana, hipovitaminoza D) trebuie tratate in momentul inceperii terapiei.

Osteonecroza de maxilar, in general asociata cu o extractie dentara si/sau infectie locala (inclusiv osteomielita), a fost raportata la pacientele cu cancer care urmau scheme de tratament ce contineau bifosfonati cu administrare, in principal, intravenoasa. Multe dintre aceste paciente urmau, de asemenea, chimioterapie si tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportata, de asemenea, la paciente cu osteoporoza tratate cu bifosfonati administrati pe cale orala.

La pacientele cu factori de risc asociati (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igiena orala deficitara), inaintea inceperii tratamentului cu bifosfonati, trebuie luata in considerare o examinare dentara cu masuri preventive stomatologice adecvate.

In timpul tratamentului cu acid risedronic aceste paciente trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile stomatologice invazive. Pentru pacientele care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba afectiunea. Pentru pacientele care necesita proceduri stomatologice nu exista date disponibile care sa indice daca intreruperea tratamentului cu bifosfonati scade riscul dezvoltarii osteonecrozei de maxilar.
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu. Consecutiv supradozajului marcat sunt de asteptat scaderi ale calcemiei. Semne si simptome de hipocalcemie pot sa apara la unele dintre aceste paciente. Trebuie sa se administreze lapte sau antiacide care contin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega risedronatul de sodiu si a-i scadea absorbtia. in cazul supradozajului marcat poate fi luat in considerare lavajul gastric, pentru indepartarea risedronatului de sodiu neabsorbit.

Bibliografie:
1. Delmas P. D., McClung M. R., Zanchetta J. R., et al. Efficacy and safety of risedronate 150 mg once a month in the treatment of postmenopausal osteoporosis, Bone, 2008; 42(1):36-42;
2. Watts N. B., Treatment of osteoporosis with bisphosphonates, Rheum Dis Clin North Am., 1994; 20:717-734;
3. Russell R. G., Rogers M. J., Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic and back again, Bone, 1999; 25:97-106;
4. Watts N. B., Treatment of osteoporosis with bisphosphonates, Endocrinol Metab Clin North Am., 1998; 27:419-439.

Asist. univ. dr. Carolina Negrei,
medic rezident medicina interna,
Catedra de Toxicologie,
Facultatea de Farmacie, UMF “Carol Davila”,
Bucuresti