Beneficiul asocierii acidului alendronic cu colecalciferolul

Medicamentele care contin asocierea acid alendronic/colecalciferol sunt folosite in tratamentul osteoporozei postmenopauza la pacientele cu risc de insuficienta a vitaminei D. Aceste medicamente scad riscul fracturilor vertebrale si de sold. Doza recomandata este de un comprimat, o data pe saptamana. Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, sunt destinate utilizarii pe termen lung.

Pentru a permite absorbtia adecvata a alendronatului
Medicamentele trebuie administrate doar cu apa (minerala, nu plata), cu cel putin 30 de minute inaintea primului consum de alimente, bauturi sau a primei administrari a altor medicamente (inclusiv antiacide, suplimente de calciu si vitamine) din ziua respectiva. Este posibil ca alte bauturi (inclusiv apa minerala), alimente sau medicamente sa scada absorbtia alendronatului. Aceste preparate trebuie inghitite intregi. Pacientele nu trebuie sa sfarame, sa mestece comprimatul sau sa-l lase sa se dizolve in cavitatea bucala, deoarece poate determina ulceratie orofaringiana. Este obligatoriu clinostatismul pana dupa prima masa a zilei, care trebuie efectuat la cel putin 30 de minute in urma administrarii comprimatului. De asemenea, acest tip de medicamente nu trebuie administrat la culcare sau dimineata inainte de trezire.
Pacientele trebuie sa primeasca suplimente de calciu daca aportul din alimentatie este inadecvat. Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual, tinand cont de orice aport de vitamina D din produse care contin vitamine sau suplimente nutritive.

Utilizarea la persoanele varstnice
In studiile clinice nu au fost observate diferente determinate de varsta ale profilelor de eficacitate si siguranta ale alendronatului. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.

Utilizarea in caz de insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG) mai mare de 35 ml/min. Nu este indicat pacientelor cu insuficienta renala in care RFG este mai mica de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienta.

Utilizarea la copii si adolescenti
Aceste preparate nu au fost studiate la copii si adolescenti. Din acest motiv nu trebuie administrate acestora.
Contraindicatiile medicamentelor de acest gen sunt:

Hipersensibilitate la substantele active;
Anomalii ale esofagului sau alti factori care intarzie golirea esofagiana, cum sunt strictura sau akalazia;
Imposibilitatea de a sta in ortostatism sau de a sta in sezut timp de cel putin 30 de minute;
Hipocalcemie.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a alendronatului.

Tulburari ale sistemului nervos	Frecvente:cefalee
Tulburari oculare	Rare:uveita, sclerita, episclerita
Tulburari gastrointestinale	Frecvente:durere abdominala, dispepsie, constipatie, diaree, meteorism abdominal, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominala, regurgitatie acida; Mai putin frecvente:greata, varsaturi, gastrita, esofagita, eroziuni esofagiene, melena; Rare:strictura esofagiana, ulceratie orofaringiana, leziuni gastrointestinale superioare (perforatie, ulcere, sangerare).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat	Mai putin frecvente:eruptie cutanata tranzitorie, prurit, eritem; Rare:eruptie cutanata tranzitorie cu fotosensibilitate; Foarte rare:reactii adverse cutanate severe care includ sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv	Frecvente:durere musculo-scheletica (osoasa, musculara sau articulara); Rare:durere musculo-scheletica severa (osoasa, musculara sau articulara).
Tulburari metabolice si de nutritie	Rare:hipocalcemie simptomatica, adeseori asociata cu afectiuni predispozante
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare	Rare:simptome tranzitorii asemanatoare celor din raspunsul de faza acuta (mialgie, stare de rau si, rareori, febra), in mod caracteristic asociate inceputului tratamentului
Tulburari ale sistemului imunitar	Rare:reactii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie si angioedem

Alendronatul
Absorbtie
Comparativ cu doza de referinta administrata intravenos, biodisponibilitatea orala medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse intre 5 si 70 mg, atunci cand a fost administrat dupa post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scazut in mod similar la o valoare estimata de 0,46 % si 0,39 % atunci cand alendronatul a fost administrat cu o ora sau jumatate de ora inainte de micul-dejun standardizat. In studiile de osteoporoza alendronatul a fost eficace in momentul in care a fost administrat cu cel putin 30 de minute inaintea primului consum din zi de alimente sau bauturi.
Biodisponibilitatea a fost neglijabila daca alendronatul a fost administrat cu sau pana la doua ore dupa micul-dejun standardizat. Administrarea concomitenta a alendronatului cu suc de portocale sau cafea a scazut biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. La voluntarii sanatosi, prednisonul administrat oral (20 mg de 3 ori pe zi timp de 5 zile) nu a determinat o modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii orale a alendronatului (o crestere medie cuprinsa intre 20% si 44%).

Distributie
Studiile pe sobolani arata ca alendronatul se distribuie temporar la nivelul tesuturilor moi dupa administrarea intravenoasa a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie, exceptand cea osoasa, la starea de echilibru, este de cel putin 28 de litri. Concentratiile plasmatice ale alendronatului dupa administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitica (<5 mg/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Biotransformare
Nu exista date conform carora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare
Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de alendronat, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretata in urina in decurs de 72 de ore, iar in materiile fecale radioactivitatea a fost decelata in cantitate foarte mica sau absenta. Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depasit 200 ml/min. Concentratiile plasmatice au scazut cu peste 95% in decurs de 6 ore dupa administrarea intravenoasa. La om, timpul de injumatatire este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustreaza eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La sobolan, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor. De aceea, nu se asteapta interferarea la om cu excretia prin intermediul acestor sisteme ale altor medicamente.

Colecalciferol
Absorbtie
La voluntarii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii preparatelor care contin acid alendronic si colecalciferol dupa un post alimentar, pe durata noptii, si cu doua ore inaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,40 ng•h/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,90 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (tmax) a fost 12 ore.

Distributie
Dupa absorbtie, vitamina D3 intra in sange ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuita rapid in cea mai mare parte la nivel hepatic, unde este metabolizata la 25-hidroxivitamina D3, principala forma de depozit. Cantitati mai mici sunt distribuite la nivelul tesutului adipos si muscular, depozitate aici sub forma de vitamina D3, de unde sunt eliberate ulterior in circulatie. Vitamina D3 circulanta este legata de proteina de legare a vitaminei D.

Biotransformare
Vitamina D3 este metabolizata rapid prin hidroxilare hepatica la 25-hidroxivitamina D3, apoi metabolizata la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezinta forma activa biologic. Alte hidroxilari au loc ulterior inainte de eliminare. Un mic procent de vitamina D3 sufera glucuronoconjugare inainte de eliminare.

Eliminare
Atunci cand vitamina D3 radioactiva a fost administrata la subiecti sanatosi, valoarea medie a excretiei urinare a radioactivitatii dupa 48 de ore a fost 2,40%, iar valoarea medie a radioactivitatii din materiile fecale dupa 4 zile a fost 4,90%. in ambele cazuri, radioactivitatea excretata a fost aproape exclusiv sub forma de metaboliti directi ai medicamentului initial.

Grupuri speciale de pacienti
Studiile preclinice arata ca alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid in urina. Nu au fost descoperite dovezi ale saturarii captarii osoase dupa administrarea cronica la animale a dozelor intravenoase cumulative de pana la 35 mg/kg. Desi nu sunt disponibile informatii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renala sa fie scazuta la pacientele cu insuficienta renala. De aceea, poate fi asteptata o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienta renala. Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat si colecalciferol.

Bibliografie:
1. Bisphosphonates for osteoporosis. Drug Ther Bull 2001; 39:68-72;
2. Heckbert S. R., Li G., Cummings S. R., Smith N. L., Psaty B. M., Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med., 2008 Apr. 28; 168(8):826-31;
3. Sorensen H. T., Christensen S., Mehnert F., Pedersen L., Chapurlat R. D., et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ, 2008 Apr 12; 336(7648):813-6;
4. Donahue J. G., Chan K. A., Andrade S. E., Beck A., Boles M., et al. Gastric and duodenal safety of daily alendronate, Arch Intern Med. 2002 Apr 22; 162(8):936-42.

Asist. univ. dr. Carolina Negrei,
medic rezident medicina interna,
Catedra de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF “Carol Davila”,
Bucuresti

Cuvinte-cheie: gastrita