Pregabalin, terapia in durerea neuropata, epilepsie si anxietate

Experienta clinica în cazul durerii neuropate
Eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice si leziunilor maduvei spinarii. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropata. S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioada mai mare de 13 saptamani, cu un regim de administrare de doua ori pe zi (BID) si pe o perioada de pana la 8 saptamani, cu un regim de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru regimurile de administrare BID si TID au fost similare.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropata periferica, la 35% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 18% dintre pacientii tratati cu placebo s-a înregistrat îmbunatatirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenta, o asemenea îmbunatatire s-a observat la 33% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii tratati cu placebo. Pentru pacientii care au dezvoltat somnolenta, frecventa raspunsului a fost de 48% pentru pregabalin si de 16% pentru placebo. În studiul clinic controlat privind durerea neuropata centrala, la 22% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 7% dintre pacientii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunatatirea cu 50% a scorului durerii.

Experienta clinica în cazul epilepsiei
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfasurate pe o durata de 12 saptamani, fie cu doua doze pe zi (BID), fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru regimurile de administrare BID si TID au fost similare. Reducerea frecventei convulsiilor s-a observat înca din prima saptamana de tratament.

Experienta clinica în cazul tulburarii anxioase generalizate
Pregabalinul s-a investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 saptamani, un studiu la varstnici cu durata de 8 saptamani si un studiu pentru prevenirea recaderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recaderii. Ameliorarea simptomelor din TAG, asa cum este reflectata de scala Hamilton de evaluare a anxietatii (HAM-A), s-a observat din prima saptamana.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 saptamani), la 52% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 38% dintre pacientii cărora li s-a administrat cu placebo, s-a înregistrat o ameliorare cu cel putin 50% a scorului HAM-A total între stadiul initial si cel final al studiului.
Pregabalinul se absoarbe rapid atunci cand se administrează pe nemancate, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime într-o ora după administrarea atat a unei doze unice, cat si a dozelor multiple. Biodisponibilitatea orala a pregabalinului este estimată la ≥ 90% si este independenta de doza. Dupa administrări repetate starea de echilibru este atinsa în 24 pana la 48 de ore. Viteza de absorbtie a pregabalinului este scazuta atunci cand se administreaza concomitent cu alimentele, rezultand scaderea C max. cu aproximativ 25-30% si întarzierea t max. cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odata cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative asupra gradului de absorbtie a pregabalinului.
În studiile preclinice s-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza bariera hematoencefalica la soarece, sobolan si maimuta. S-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza placenta la soarece si este prezent în laptele femelelor de sobolan. La om, volumul aparent de distributie a pregabalinului dupa administrarea orala este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leaga de proteinele plasmatice.
La om, pregabalinul suferă o metabolizare neglijabila. Dupa o doza de pregabalin marcata radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasita în urina a fost sub forma de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urina reprezinta 0,9% din doza. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizarii enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer. Pregabalinul se elimina din circulatia sistemica în principal prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumatatire plasmatica prin eliminarea pregabalinului este de 6,3 ore. La pacientii cu afectarea functiei renale sau hemodializati este necesara ajustarea dozelor. Farmacocinetica pregabalinului este liniara la doze mai mari de doza zilnica recomandata.
Variabilitatea farmacocinetica interindividuala pentru pregabalin este mica (<20%). Farmacocinetica dozelor multiple este predictibila din datele pentru doza unica. Totusi, în practica, nu este necesara monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice de pregabalin.
Clearance-ul pregabalinului tinde sa scada odata cu înaintarea în varsta. Aceasta scadere a clearance-ului oral al pregabalinului este paralel cu scaderea clearance-ului creatininei, asociat cu înaintarea în varsta. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesara pacientilor cu functie renală compromisa din cauza varstei.
Deoarece pregabalinul se excreta în urina predominant ca medicament netransformat, sufera o metabolizare neglijabila la om (<2% din doza regasita în urina sub forma de metaboliti). In vitro nu este inhibata metabolizarea medicamentului, si din cauza faptului ca nu se leaga de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice fiind improbabile.
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin si fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona sau etanol. În studiile farmacocinetice populationale s-a demonstrat ca antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina si topiramatul nu influentează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.
Administrarea concomitenta a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteron si/sau etinilestradiol nu influenteaza farmacocinetica in starea de echilibru a vreunei substante. Pregabalin poate amplifica efectele etanolului si lorazepamului. În studii clinice controlate dozele orale multiple de pregabalin administrate concomitent cu oxicodona, lorazepam sau etanol nu au determinat efecte importante clinic asupra respiratiei. În cadrul supravegherii dupa punerea pe piata exista raportari de insuficienta respiratorie si coma la pacientii tratati cu pregabalin si cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central. La voluntarii varstnici nu s-au efectuat studii privind interactiunile farmacodinamice specifice. Studii de interactiune s-au realizat numai la adulti.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de catre femeile gravide. Pregabalinul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decat daca este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat). Femeile fertile trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente.

Ce reactii adverse pot aparea?

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: apetit crescut;
Mai putin frecvente: anorexie;
Rare: hipoglicemie;

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: ameteala, somnolenta;
Frecvente: ataxie, tulburari de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburari de atentie, parestezii;
Mai putin frecvente: sincopa, stupor, mioclonii, hiperactivitate psihomotorie, ageuzie, dischinezie, ameteala ortostatica (posturala), tremor intentional, tulburari cognitive, tulburari de vorbire, hiporeflexie, hipoestezie, amnezie, hiperestezie;
Rare: hipochinezie, parosmie, disgrafie;
Frecventa necunoscuta: pierderea cunostintei, afectare mentala, cefalee;

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie;
Rare: bloc atrioventricular de gradul I, tahicardie sinusala, bradicardie sinusala, aritmie sinusala;
Frecventa necunoscuta: insuficienta cardiaca congestiva.

Bibliografie selectiva:
1. Crofford L. J., Rowbotham M. C., Mease P. J., et al. (2005), Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Arthritis Rheum, 52 (4):1264–73;
2. Siddall P. J., Cousins M. J., Otte A., Griesing T., Chambers R., Murphy T. K. (2006), Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial, Neurology, 67 (10):1792–800;
3. Dworkin R. H., Kirkpatrick P. (June 2005), Pregabalin (PDF on free subscription), Nature Reviews Drug Discovery, 4:455-6.

Asist. univ. drd. Carolina Negrei,
medic rezident medicina interna,
Catedra de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF “Carol Davila”, Bucuresti