Terapia in poliartrita reumatoida: Rituximab

Limfocitul B este implicat in numeroase niveluri in patogenia poliartritei reumatoide. El poate juca rol de CPA, contribuind la activarea limfocitului T, produce citokine proinflamatoare si autoAc care perturba procesul imunopatogenic. Aceste dovezi justifica interesul pentru gasirea unor modalitati de blocare a limfocitului B.
CD20 este un receptor care se gaseste pe suprafata limfocitelor B, nu insa si pe celulele stem sau plasmocite. Blocarea sa determina depletia subpopulatiilor de limfocite B periferice, printr-un mecanism de citotoxicitate celulara, activarea complementului si stimularea apoptozei. Toate acestea fac din CD20 o tinta ideala pentru blocarea limfocitului B.
Rituximab este un MAB chimeric, indreptat impotriva CD20 de pe suprafata limfocitului B. El a fost folosit cu succes in tratarea limfoamelor non-Hodgkiniene.

Studii clinice au demonstrat ca rituximab este eficace si in tratamentul poliartritei reumatoide, in monoterapie sau asociat cu alti agenti, inclusiv metotrexat (MTX), ameliorand simptomele clinice ale bolii. Eficacitatea monoterapiei s-a dovedit inferioara combinatiei cu MTX.
Studiul REFLEX (Randomized Evauation of Long-Term Efficacy of Rituximab in RA) a aratat ca, la 24 de saptamani, rituximab, in asociere cu MTX, a ameliorat semnificativ parametrii clinici inclusi in setul ACR (American College of Rheumatology), calitatea vietii, functia fizica, toate comparative cu MTX singur. Acestea, la pacientii care au avut un raspuns inadecvat la unul sau mai multi blocanti TNF-α. La 24 de saptamani, pacientii care au avut un raspuns ACR20 au fost intr-un procent de 51% in grupul tratat cu rituximab+MTX, fata de 18%, in cel tratat cu placebo+MTX. De asemenea, s-a demonstrat si o tendinta de stopare a progresiei leziunilor radiologice, fapt confirmat si la un an de tratament.
Profilul de siguranta al rituximabului a fost foarte bun, cele mai frecvente reactii adverse fiind cele legate de perfuzia intravenoasa. Administrarea prealabila a 100 mg metilprednisolon intravenos a diminuat aceste neajunsuri. Cu o incidenta usor mai mare s-au observant infectiile, dar cele mai severe au fost egale ca numar cu cele din grupul placebo. Acelasi profil de siguranta s-a mentinut si dupa a doua administrare.

In urma unui consens intre expertii din Europa si Canada, s-au stabilit urmatoarele concluzii:
Rituximab este indicat la pacientii cu forme medii si severe de poliartrita reumatoida care au indicatie de tratament cu agenti biologici. Au avut raspuns inadecvat la unul sau mai multi agenti anti TNF-α; Pacientii care au indicatie de tratament cu agenti biologici, dar au contraindicatie pentru blocanti TNF-α, ar putea avea, de asemenea, indicatie; Inaintea inceperii tratamentului este necesar un screening care sa includa, pe langa examenul clinic si testele de rutina, teste pentru hepatita B si dozarea Ig; Doza indicata este de 1000 mg in perfuzie intravenoasa, cu repetarea administrarii dupa 2 saptamani. Inaintea perfuziei cu rituximab se administreaza 100 mg metilprednisolon intravenos. Tratamentul se asociaza cu MTX oral; Evaluarea se face la 6 luni de la tratament. Se urmareste o imbunatatire cu cel putin 1,2 a DAS28; O noua cura de 2 perfuzii, la interval de 2 saptamani, se poate face dupa 6-12 luni, in functie de boala (DAS28=3,2 sau cresterea DAS28=0,6); Reactiile adverse constau mai ales in reactii legate de perfuzia i.v. (cu precadere prima administrare) si o usoara crestere a riscului de infectii; Contraindicatiile sunt: alergia la rituximab, comorbiditati severe, sarcina. Eficacitatea si siguranta pe termen lung a rituximab, la diferite categorii de pacienti cu poliartrita reumatoida, sunt in continuare in curs de evaluare in mai multe studii clinice.

Bibliografie:
1. Dorner T., Burmester G., The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets, Curr Opin Rheumatol 2003; 15:246-52;
2. Anderson D., Grillo-Lopez A., Varns C., Targeting anticancer therapy using rituximab, a chimeric anti-CD20 antibody in the treatment of non-Hodgkin’s B-cell lymphoma, Biochem Soc Trans, 1997; 25:705-8;
3. Edwards J., Szczepanski, Emery P., Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis, N Engl J Med 2004; 350:2572-81;
4. Keystone E., Emery P., Peterfy C., Tak P., Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors, Ann Rheum Dis., 2006; 65:58S.

Asist. univ. drd. Carolina Negrei,
medic rezident medicina interna, Catedra de Toxicologie,
Facultatea de Farmacie, UMF "Carol Davila", Bucuresti