Acizii folici, proprietati terapeutice

Acizii folici fac parte din clasa vitaminelor B, fiind cunoscuti si sub numele de factor M, factor U, factor L. Casei, vitamina Bc, vitaminele B9, B10, B11. In acest grup intra acizii folici, acizii folinici, dar si alti compusi derivati sau asemanatori structural acizilor folici. Primele referiri cu privire la acizii folici au fost facute in anul 1931, cand studiile cercetatoarei britanice Lucy Wills au dus la identificarea folatilor ca nutrienti necesari pentru prevenirea anemiei in timpul sarcinii.

Acidul folic a fost pentru prima oara extras din frunzele de spanac de catre H. K. Mitchell, E. E. Snell si R. J. Williams, in 1941, care au evidentiat faptul ca acesta este factor de crestere pentru Streptococcus lactis si are proprietati vitaminice pentru animale. Bob Stokstad a izolat forma cristalina, pura, in anul 1943, iar structura acidului folic a fost stabilita doi ani mai tarziu de catre un grup de cercetatori aflati sub conducerea Dr. Yellapragada Subbarao. Urmarea acestui lucru a fost sinteza aminopterinei, compus cu actiune antileucemica, ce inhiba dihidrofolat-reductaza, dar care nu poate fi utilizat timp indelungat din cauza toxicitatii sale ridicate, precum si rezistentei pe care o capata celulele leucemice in timp. Cercetari ulterioare au demonstrat legatura dintre deficitul de acid folic si defectele de tub neural, rolul sau in profilaxia malformatiilor si afectiunilor cancerigene, precum si efectele complexe asupra unor tulburari neuropsihice.

Legumele precum spanacul, broccoli, porumbul, rosiile, mazarea, fasolea, anumite fructe (portocale, grepfrut, ananas, capsuni, banane), dar si germenii de grau si semintele de floarea-soarelui sunt surse bogate in folati. Alimentele de origine animala (ficat, muschi) contin, de asemenea, cantitati importante de acizi folici. Prin conservarea sau prepararea alimentelor, o mare parte din folati se distruge, din cauza stabilitatii reduse pe care o prezinta aceasta clasa de compusi. Din punct de vedere structural, acidul folic propriu-zis este format dintr-un nucleu pteridinic substituit, unit printr-o punte metilenica de acidul p-aminobenzoic care, la randul sau, este legat printr-o legatura peptidica de acidul glutamic. Toate functiile biologice ale acidului folic sunt indeplinite de catre tetrahidrofolat (forma redusa a acidului folic, prescurtata uzual FH4) si alti derivati. Cantitatea de acizi folici din organism depinde de activitatea enzimei dihidrofolat-reductaza din ficat. O alimentatie echilibrata asigura un aport de 0,05-2 mg folati zilnic. Eliminarea folatilor se realizeaza ca atare sau sub forma de metaboliti, la nivel intestinal (200-500 µg/zi) si in mica masura prin urina, pe cale cutanata sau biliara. Acidul tetrahidrofolic indeplineste in organism functia de coenzima in transferul unor grupari cu un singur atom de carbon, fiind implicat intr-o serie de reactii cu o importanta majora in metabolismul acizilor nucleici si al aminoacizilor.

Metabolismul acizilor nucleici
Formele coenzimatice ale acidului folic joaca un rol vital in metabolismul ADN-ului prin doua mecanisme diferite:
1.Sinteza ADN din precursori (timidine si purine);
2.Sinteza metioninei necesara pentru formarea SAM (Sulf-adenozin-metionina). SAM este un donor de grupari metil utilizat in numeroase reactii de metilare, printre care si metilarea unor situsuri din structura ADN si ARN.
Acidul folic este important mai ales in perioadele de diviziune si crestere celulara rapida, precum perioada de sarcina si de crestere a copilului. Prin urmare, deficitul in folati diminueaza capacitatea organismului de a produce deoxitimidina necesara sintezei de ADN, afectand capacitatea maduvei hematoformatoare de a produce eritrocite. Astfel, apare anemia megaloblastica (se formeaza eritrocite gigant, imature, capabile sa realizeze sinteza de proteine si ARN, dar cu fragmentari ale cromatinei nucleare). Acidul folic stimuleaza si actiunea colinesterazei, cu efecte benefice asupra procesului de hematopoieza. Cu toate acestea, in cazul pacientilor cu anemie megaloblastica asociata cu leziuni nervoase, administrarea acidului folic este contraindicata, acesta fiind inlocuit cu vitamina B12.

Metabolismul aminoacizilor
Formele active coenzimatice ale acizilor folici sunt implicate in metabolismul unor aminoacizi importanti pentru organismul uman. Sinteza metioninei din homocisteina necesita atat prezenta acidului tetrahidrofolic, cat si a unei enzime dependente de vitamina B12. Astfel, deficitul de acid folic duce la cresterea nivelului de homocisteina in sange si aparitia riscului de boli cardiace ischemice, precum si a altor tipuri de afectiuni cronice.

Utilizarea terapeutica a acidului folic
Acidul folic este un nutrient important pentru perioada premergatoare sarcinii, dar si in primul trimestru de sarcina, datorita sintezei crescute de celule rosii materne. Primele patru saptamani de sarcina necesita acid folic pentru dezvoltarea normala a creierului, craniului si coloanei vertebrale. Cercetarile recente au demonstrat ca administrarea suplimentelor pe baza de folati reduce cu aproximativ 70% riscul aparitiei unor malformatii ale tubilor neurali la fat, precum: spina bifida (maduva spinarii nu este protejata de coloana vertebrala, determinand probleme neurologice si retard mental) si anencefalie (dezvoltare anormala a creierului, care determina moartea fatului). La acestea se adauga studii care sustin ca administrarea de acid folic la gravide reduce riscul malformatiilor cardiace sau ale membrelor. Doza de acid folic recomandata pe parcursul sarcinii si in perioada de alaptare este de 500-600 µg/zi. Dietele bogate in folati au fost asociate cu scaderea riscului de boli cardiovasculare, prin scaderea nivelului sangvin al aminoacidului homocisteina. Un studiu realizat pe 2000 de persoane timp de 10 ani a dus la concluzia ca aparitia afectiunilor coronariene este redusa cu 55% la persoanele care au inclus in alimentatie suplimente pe baza de acid folic, comparativ cu dietele cu un consum scazut de folati. Cele trei vitamine reglatoare ale concentratiei de homocisteina in sange sunt acidul folic, vitamina B12 si vitamina B6. Acestea actioneaza asupra metabolismului homocisteinei pe doua cai: sinteza metioninei din homocisteina in prezenta acidului tetrahidrofolic si a unei enzime dependente de vitamina B12 pe de-o parte, si conversia homocisteinei la cisteina, cu ajutorul a doua enzime dependente de vitamina B6, pe de alta parte. Buna functionare a organismului se afla in stransa corelatie cu interrelatiile existente intre cele trei vitamine. Datorita importantei majore a acidului folic in sinteza acizilor nucleici, s-a pus problema utilizarii acestuia in prevenirea cancerului. Deficienta in acid folic determina scaderea concetratiei intracelulare de Sulf-adenozin-metionina (SAM), metilarea insuficienta a citozinei din structura ADN-ului, producerea de transformari maligne, incorporarea gresita a uracilului in structura ADN-ului, producand astfel scindari cromozomiale. Toate aceste mecanisme maresc riscul aparitiei cancerului de prostata. Cu toate acestea, rolul acidului folic in tratarea diferitelor tipuri de cancer este unul dual si dependent de perioada in care se administreaza si de particularitatile fiziologice ale individului. Exista studii conform carora o dieta bogata in acid folic la persoanele cu tumori maligne poate favoriza diviziunea celulelor canceroase si raspandirea tumorilor. Pe de alta parte insa, un studiu realizat in anul 2006 in Suedia, pe 80.000 de persoane a dus la concluzia ca o dieta bogata in folati proveniti din alimente reduce riscul aparitiei cancerului pancreatic. Din acest punct de vedere exista nevoia realizarii unor cercetari mult mai aprofundate pentru determinarea exacta a rolului pe care il joaca acidul folic in prevenirea si tratarea afectiunilor canceroase. Acidul folic influenteaza sanatatea sistemului nervos sub mai multe aspecte. Derivatii acidului folic joaca rol de coenzime pentru neurotransmitatori (substante chimice care permit transmiterea semnalelor de la o fibra nervoasa la alta) si, totodata, prin implicarea in sinteza acizilor nucleici, asigura functionarea corespunzatoare a sistemului nervos. Un studiu realizat la Universitatea din Boston, SUA, a remarcat faptul ca persoanele cu nivel ridicat de homocisteina in sange prezinta un risc mult marit de aparitie a unor tulburari comportamentale precum depresia, schizofrenia, dementa, dar si a maladiei Alzheimer. Acidul folic este in general bine suportat de organism si nu apar semne ale toxicitatii sale. Totusi, aportul crescut de acid folic poate induce un deficit de vitamina B12, deficit care se manifesta prin instalarea perturbarilor neurologice ireversibile. Nu se recomanda administrarea acidului folic in tratamentul cu sulfamide bacteriostatice, cu antiepileptice sau antitumorale antifolice, precum metotrexatul, deoarece le este contracarata actiunea terapeutica. Acidul folic este disponibil fara prescriptie, sub forma de comprimate individuale (0,4 mg, 1 mg si 5 mg), dar si ca parte componenta in formulele de multivitamine.

Bibliografie :
1.Jane Higdon, Ph. D. – Linus Pauling Institute, Oregon State University;
2.Niculina Mitrea, Denisa Margina, Andreea Arsene, Daniela Gradinaru, Calin Burta, Biochimie: vitaminele in procesele metabolice, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 2008;
3.www.wikipedia.org, folic acid.

Irina Lazar, Studenta anul III,
Facultatea de Farmacie,
UMF „Carol Davila”, Bucuresti

Revista Galenus