Agenti antivirali utilizati in tratamentul infectiilor herpetice

Rezumat
Virusurile herpetice provoaca infectii larg raspandite, a caror principala caracteristica este recurenta. Pentru ca herpesvirusurile raman in stare latenta in organism pe toata durata vietii, pana in prezent nu exista tratament de eradicare a infectiei herpetice. Acest articol prezinta principalele medicamente folosite in tratamentul infectiilor herpetice si cele mai frecvente efecte adverse pe care acestea le produc.

Abstract
Herpes virus causes widespread infection in the population and their main feature is the recurrence. Because the herpes virus remains dormant in the body throughout their lives, so far there is no treatment for the eradication of herpes infections. This article presents the main drugs used to treat herpes infections and their most common side effects.

Virusurile herpetice determina infectii cu diferite sedii si grade de severitate, in functie de tipul virusului si de anumite particularitati ale gazdei, cum ar fi imunocompetenta. Pana in prezent se cunosc 8 virusuri herpetice umane care au in comun faptul ca parasesc locul infectiei initiale si invadeaza diverse tesuturi, unde raman in forma latenta pentru toata viata. Din cauza latentei, virusurile nu pot fi eliminate din organism, deocamdata neexistand tratamente de eradicare a virusului. In functie de sediul latentei, au fost clasificate in 3 subfamilii:
• Alfaherpesvirinae au sediul in neuronii senzitivi din radacina posterioara a nervilor spinali si nucleii senzitivi ai nervilor cranieni;
• Betaherpesvirinae se gaseste in limfocitul T, monocite, organe solide;
• Gamaherpesvirinae, cu sediul in limfocitul B si endoteliul capilar.

Alfaherpesvirinaele
Alfaherpesvirinaele cuprind virusurile Herpes simplex 1 (HSV1) si 2 (HSV2) si virusul varicelo-zosterian (VZV). Se caracterizeaza prin tropism pentru piele si mucoase. Determina reactivari frecvente declansate de diferiti factori: modificari hormonale, tratamente imunosupresoare, coinfectii (virale sau bacteriene). HSV1 determina infectii localizate perioral (herpes labial). Cele mai importante complicatii ale infectiilor cu HSV1 sunt keratoconjuctivita si encefalita herpetica (mortalitate peste 70%). HSV2 determina herpesul genital, prin transmitere sexuala, iar prin transmitere materno-fetala determina herpesul neo-natal, afectiune deosebit de severa.
VZV cauzeaza varicela, viroza eruptiva foarte contagioasa. Reactivarile virusului latent dupa o lunga perioada (zeci de ani) determina zona Zoster.

Betaherpesvirinaele
Betaherpesvirinaele includ virusul citomegalic (CMV), virusul herpetic uman 6 si virusul herpetic uman 7. CMV provoaca infectii asimptomatice de obicei, dar poate provoca si forme severe la pacientii imunocompromisi, cum sunt pacientii infectati cu HIV sau cei transplantati. De asemenea, se poate transmite transplacetar, caz in care produce malformatii congenitale grave.

Gamavirinaele
Din subfamilia gamavirinaelor fac parte virusul Epstein-Barr (EBV) si virusul herpetic uman 8 (sau virusul asociat cu sarcomul Kaposi). Acestea sunt virusuri ce au capacitate oncogena semnificativa, fiind implicate in diferite forme de cancer. Nu exista tratament curativ pentru infectia herpetica, dar medicamentele antiherpetice scurteaza durata si severitatea manifestarilor si previn reactivarile bolii, scazand numarul de recidive.

Tratamentul farmacologic
Arsenalul terapeutic folosit impotriva infectiilor cu virusurile herpetice include urmatoarele substante:
Aciclovir. Este un analog nucleozidic aciclic, ce isi exercita efectul antiviral prin interferarea sintezei ADN si inhibarea replicarii virale. Aciclovirul este convertit sub actiunea timidin-kinazei virus codificate in aciclovir monofosfat si, in final, sub actiunea unor kinaze celulare la aciclovir trifosfat, care este forma activa farmacologic a medicamentului si care blocheaza elongatia lantului ADN viral prin incorporare in genomul viral. Deoarece EBV si CMV nu au timidin-kinaze virale specifice, aciclovir are actiune scazuta asupra lor. Aciclovirul se poate administra oral, intravenos sau topic. Varianta topica este cea mai putin eficienta. Aplicat local, este folosit in herpesul genital si cel mucocutanat, atat la pacientii imunocompromisi, cat si la cei imunocompetenti. Oral, este administrat la prima manifestare de herpes genital, dar si ca terapie supresiva in formele recurente de herpes genital (6 sau mai multe recurente pe an). Se foloseste si profilactic la pacientii imunocompromisi. In doze mari, este administrat oral (800 mg de 5 ori/zi) in tratarea infectiei herpetice localizate la pacientii imunocompetenti.
Pe cale intravenoasa, este recomandat pecientilor imunocompetenti cu forme severe de herpes genital si pacientilor imunocompromisi cu forme recurente de infectii mucocutanate. Tot intravenos, este administrat si in encefalita herpetica si in tratamentul infectiilor cu VZV la pacientii imunocompromisi.
Aciclovirul prezinta mare selectivitate pentru celulele infectate, datorita dependentei sale fata de timidin-kinaza, ceea ce explica absenta toxicitatii sistemice si toleranta buna pe care o are.
Nu este insa lipsit de efecte secundare. Cea mai importanta reactie adversa consta in alterarea functiei renale. Dozele mari administrate in bolus pot provoca necroza tubulara acuta. Deshidratarea, o afectare preexistenta a functiei renale si dozele mari de aciclovir maresc riscul aparitiei nefrotoxicitatii. Administrarea orala de aciclovir, chiar in doze mari, nu provoaca afectare renala. In doze uzuale nu prezinta efecte teratogene.
Un mare dezavantaj al medicamentului este reprezentat de aparitia rezistentei la aciclovir, ca urmare a unor mutatii genetice. A fost semnalata mai ales printre pacientii imunodeprimati.
Valaciclovir. Este esterul L-valil al aciclovirului. Dupa administrarea orala, este clivat la nivelul tractului gastrointestinal de catre valaciclovir-hidrolaza in aciclovir si L-valina. Mecanismul de actiune este identic cu al aciclovirului. Eficienta sa este comparabila cu a aciclovirului, fiind bine tolerat. Este folosit pentru tratamentul herpesului genital, primar sau recurent, si in infectiile determinate de VZV la pacientii imunocompetenti. Ca reactie adversa, la pacientii infectati cu HIV care au primit doze mari perioade lungi, a fost semnalata purpura trombocitopenica.
Famciclovir. Se utilizeaza in tratamentul infectiilor herpetice genitale primare sau recurente, fiind la fel de eficient ca aciclovirul in prevenirea recurentelor la pacientii imunocompromisi. Este folosit, de asemenea, la pecientii imunocompetenti in infectia cu VZV. Este bine tolerat, efectele adverse cele mai frecvente fiind cefaleea, diareea si greata.
Ganciclovir. Este un nucleozid aciclic analog cu aciclovirul. Are activitate crescuta in vitro impotriva tuturor virusurilor herpetice comparativ cu aciclovirul. Totodata, are o activitate antivirala de 8 pana la 20 de ori mai mare impotriva CMV decat aciclovirul. Ganciclovirul este folosit pentru tratamentul retinitei cu CMV si infectiei cu CMV amenintatoare de viata la persoanele cu SIDA si alti pacienti imunodeprimati. Cele mai semnificative efecte adverse sunt neutropenia si trombocitopenia.
Neutropenia apare la aproximativ 35% dintre pacienti si, de obicei, este reversibila, disparand in momentul opririi tratamentului sau daca se ajusteaza doza. Trombocitopenia apare la aproximativ 20% dintre pacienti. Alte efecte adverse mai putin importante sunt greata, varsaturile, cefaleea, ametelile. Medicamentele cu mielotoxicitate mare nu pot fi folosite concomitent cu ganciclovir, iar administrarea concomitenta de zidovudina impune monitorizarea parametrilor hematologici. Ganciclovir are potential carcinogenic si prezinta toxicitate importanta asupra gonadelor, pe modele animale demonstrandu-se efectul acestuia de a inhiba spermatogeneza.
Ganciclovir este folosit la pacientii imunocompromisi care prezinta retinita cu CMV si infectii gastrointestinale, dar si pentru impiedicarea recidivelor de infectii cu CMV la pacientii transplantati.
Cidofovir. Este folosit numai pentru tratarea retinitei cu CMV la pacientii cu SIDA, reprezentand alternativa terapeutica la ganciclovir si foscarnet. Cidofovirul este nefrotoxic. Riscul de insuficienta renala apare daca se constata proteinurie sau cresterea nivelului de creatinina in ser.
Foscarnet. Este un agent potent cu activitate crescuta in vivo si in vitro impotriva herpesvirusurilor. Deoarece are un mecanism de actiune diferit de aciclovir, actionand direct asupra polimerazei ADN virale, se poate folosi in cazurile in care a aparut toleranta la aciclovir. Are eficienta egala ganciclovirului in tratamentul retinitei cu CMV. Ca efecte adverse, se numara toxicitatea renala si hipocalcemia. In schimb, nu are efect mielotoxic, ceea ce ii confera un avantaj asupra ganciclovirului. Este folosit ca alternativa in herepesul genital rezistent la aciclovir.

Autor: Dr. Adelina Barbu, Medic rezident medicina de laborator

Bibliografie:
1. Cecil, Textbook of Medicine, Editia 21, 2000, 1784-1790;
2. Cernescu C., Ruta S., Curs concis de Virusologie, Ed. Universitara „Carol Davila”, Bucuresti, 2002, 102-111;
3. www.emedicinehealth.com;
4. www.cdc.gov.