Etoricoxib, tratamentul simptomatic al bolii artrozice

Etoricoxibul se foloseste pentru tratamentul simptomatic al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante, durerii si semnelor de inflamatie asociate cu artrita gutoasa acuta.
La dozele terapeutice folosite in practica clinica, etoricoxib este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orala. Pe parcursul studiilor de farmacologie clinica, la doze de pana la 150 mg zilnic, eterocoxib a determinat inhibitie dependenta de doza a COX-2, fara inhibarea COX-1.

Acesta nu a inhibat sinteza gastrica a prostaglandinelor si nu a avut efect asupra functiei plachetare.

Boala artrozica
La pacientii cu boala artrozica (BA), administrarea de etoricoxib 60 mg, o data pe zi, a dus la ameliorarea semnificativa a durerii si aprecierii de catre pacient a evolutiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament. S-au mentinut o perioada de pana la 52 de saptamani. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o data pe zi au demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo, pe durata a 12 saptamani de tratament (utilizand evaluari similare cu cele ale studiilor de mai sus). Intr-un studiu cu doze variabile, etoricoxib 60 mg, comparativ cu 30 mg, a demonstrat o imbunatatire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 saptamani de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiata in boala artrozica a mainilor.

Poliartrita reumatoida
La pacientii cu poliartrita reumatoida (PR), administrarea de etoricoxib 90 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii, inflamatiei si mobilitatii. Aceste efecte favorabile s-au mentinut pe durata a 12 saptamani de tratament. La pacientii care prezentau pusee acute de artrita gutoasa, administrarea de etoricoxib 120 mg o data pe zi, pe o perioada de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderata pana la extrema si a inflamatiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi. Ameliorarea durerii a fost observata la doar patru ore de la initierea tratamentului.

Spondilita anchilozanta
La pacientii cu spondilita anchilozanta, administrarea de etoricoxib 90 mg o data pe zi a determinat ameliorari semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamatiei, rigiditatii si functionalitatii. Beneficiul clinic al administrarii de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de tratament si s-a mentinut pe intreaga perioada de tratament, de 52 saptamani.
In studii destinate specific evaluarii momentului de instalare a actiunii etoricoxibului, aceasta a fost observata la doar 24 de minute de la administrarea dozei.

Studiul MEDAL
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) a fost unul cu design prospectiv, de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu un comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II si EDGE. Studiul clinic MEDAL a fost un studiu-criteriu final de evaluare bazat pe evenimentele CV. A fost efectuat la 17 804 pacienti cu BA si 5 700 pacienti cu PR, tratati cu etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg (BA sau PR), ori cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). In acest studiu clinic au fost inregistrate doar reactiile adverse grave si intreruperile tratamentului din cauza oricarei reactii adverse.
Studiile clinice EDGE si EDGE II au comparat tolerabilitatea gastrointestinala a etoricoxibului, comparativ cu cea a diclofenacului.

Studiul EDGE
Studiul clinic EDGE a inclus 7 111 pacienti cu BA, tratati cu o doza de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandata in BA) sau diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4 086 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).

In Programul MEDAL de colectare a datelor au fost tratati 34 701 pacienti cu BA sau PR, pe o durata medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12 800 de pacienti urmand tratament mai mult de 24 luni. Pacientii inrolati in program au avut la momentul includerii o gama larga de factori de risc cardiovascular si gastrointestinal. Au fost exclusi pacientii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare bypass de artera coronariana sau interventie coronariana percutanata, in timpul celor 6 luni precedand inrolarea. In studii a fost permisa utilizarea medicamentelor gastroprotectoare si a dozelor mici de acid acetilsalicilic. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste
Frecventa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent cu etoricoxib decat cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doza. Evenimentele adverse gastrointestinale si hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent cu diclofenac decat cu etoricoxib. Incidenta reactiilor adverse in EDGE si EDGE II si a reactiilor adverse considerate grave sau avand ca rezultat intreruperea tratamentului in studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decat cu diclofenac.
Frecventa evenimentelor adverse cardiovasculare grave de tip trombotic confirmate (constand in evenimente cardiace, cerebrovasculare si vasculare periferice) a fost comparabila intre etoricoxib si diclofenac. In toate subgrupurile analizate, incluzand toate categoriile de pacienti din intervalul de risc cardiovascular initial, nu a fost observata statistic nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse cardiovasculare grave de tip trombotic confirmate au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg.
Mortalitatea cardiovasculara, ca si mortalitatea generala, a fost similara intre grupurile de tratament cu etoricoxib si diclofenac.
Aproximativ 50% dintre pacientii inrolati in studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune arteriala la includerea in studiu. In cadrul acestuia, incidenta intreruperilor de tratament cauzate de reactiile adverse legate de hipertensiunea arteriala a fost statistic semnificativ mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac. Incidenta reactiilor adverse de tip insuficienta cardiac congestiva (intreruperi ale tratamentului si evenimente grave) a avut rate similare pentru etoricoxib 60 mg comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg in grupul BA al studiului clinic MEDAL). Incidenta evenimentelor adverse de tip insuficienta cardiac congestiva confirmata (evenimente care au fost grave si au determinat spitalizarea sau vizita la serviciul de urgenta) a fost nesemnificativ mai mare cu etoricoxib decat cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza. Incidenta intreruperilor de tratament cauzate de evenimentele adverse legate de aparitia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE si EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.
In cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg) incidenta absoluta a intreruperilor tratamentului in oricare grup de tratament a fost de pana la 2,6% pentru hipertensiune arteriala, pana la 1,9% pentru edeme si pana la 1,1% pentru insuficienta cardiac congestiva, cu rate mai mari ale intreruperilor de tratament observate cu etoricoxib 90 mg decat cu etoricoxib 60 mg.
O rata semnificativ mai mica a intreruperilor de tratament pentru orice eveniment advers clinic gastrointestinal (de exemplu dispepsie, durere abdominala, ulcer) a fost observata cu etoricoxib comparativ cu diclofenac, in cadrul fiecaruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele intreruperilor tratamentului cauzate de evenimentele adverse clinice gastrointestinale, la o suta ani-pacient, pe intreaga perioada a studiului clinic, au fost urmatoarele: 3,23 pentru etoricoxib si 4,96 pentru diclofenac in studiul clinic MEDAL; 9,12 cu etoricoxib si 12,28 cu diclofenac in studiul clinic EDGE; 3,71 cu etoricoxib si 4,81 cu diclofenac in studiul clinic EDGE II.
O rata semnificativ mai mica a evenimentelor totale la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost observata cu etoricoxib, comparativ cu diclofenac. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste rata evenimentelor complicate. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului gastrointestinal superior (combinat, complicate si necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului gastrointestinal superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacientii care utilizau concomitent acid acetilsalicilic in doza mica (aproximativ 33% dintre pacienti).
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rata semnificativ statistic mai mica a intreruperilor tratamentului cauzate de reactiile adverse la nivel hepatic. In Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacientii cu etoricoxib si 2,7 % dintre pacientii cu diclofenac au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic.

Absorbtie
Dupa administrare orala, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 100%. Dupa administrarea unei doze de 120 mg o data pe zi, la starea de echilibru, concentratia plasmatica maxima (media geometrica a Cmax=3,6 μg/ml) a fost realizata dupa aproximativ 1 ora (Tmax), dupa administrarea la adulti in conditii de repaus alimentar. Media
geometrica a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-24ore) a fost de 37,8 μg•ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniara pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea impreuna cu alimente (un pranz bogat in lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect asupra proportiei absorbtiei etoricoxibului. Viteza absorbtiei a fost afectata, ducand la scaderea cu 36% a Cmax si la cresterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. In studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentatiei.

Distributie
La om, in concentratii de la 0,05 la 5 μg/ml, etoricoxib se leaga in proportie de aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distributie la om (Vdss) a fost de aproximativ 120 l. La sobolani si iepuri, etoricoxibul traverseaza bariera feto-placentara. La sobolani traverseaza si bariera hematoencefalica.

Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizeaza in proportie mare, <1% dintr-o doza regasidu-se in urina sub forma netransformata. Calea metabolica principala pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizata de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare sa participe CYP3A4. Studiile in vitro demonstreaza ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolica principala, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo. La om au fost identificati cinci metaboliti. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic, derivat al etoricoxibului, format din oxidarea ulterioara a derivatului 6’-hidroximetilic. Acesti metaboliti principali fie nu prezinta activitate cuantificabila, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre acestia nu inhiba COX-1.

Eliminare
Consecutiv administrarii intravenoase la subiectii sanatosi unei doze unice de etoricoxib de 25 mg marcata radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regasita in urina si 20% in materiile fecale, preponderent sub forma de metaboliti. Mai putin de 2% a fost regasita sub forma de medicament nemodificat. Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmata de excretie renala.
Concentratiile la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse in sapte zile de administrare, o data pe zi, a 120 mg, cu o rata de acumulare de aproximativ 2, corespunzator unui timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 22 de ore. Clearance-ul plasmatic dupa o doza de 25 mg administrata intravenos este de aproximativ 50 ml/min. In studiile preclinice, etoricoxib nu a dovedit potential genotoxic. La soareci, etoricoxib nu a fost carcinogen, dar la sobolani au aparut adenoame foliculare hepatocelulare si tiroidiene la doze de peste doua ori mai mari decat cea zilnica la om, pe baza expunerii sistemice la doza zilnica, aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare si tiroidiene observate sunt considerate consecinta unui mecanism specific sobolanului, legat de inductia enzimelor hepatice CYP. La om nu s-a demonstrat ca etoricoxib ar duce la inductia enzimei hepatice CYP3A. La sobolani, toxicitatea gastrointestinala a etoricoxibului a crescut odata cu doza si timpul de expunere. In studiul de toxicitate, ce a durat 14 saptamani, etoricoxib a determinat ulcere gastrointestinale la expuneri mai mari decat cele observate la om, la doze terapeutice. In saptamanile 53 si 106 ale studiului de toxicitate, ulcerele gastrointestinale au fost, de asemenea, observate la expuneri comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La caine s-a observat aparitia unor modificari renale si gastrointestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani, carora li s-a administrat o doza de 15 mg/kg si pe zi (aceasta reprezentand aproximativ de 1,5 ori doza zilnica la om pe baza expunerii sistemice) au demonstrat ca etoricoxib nu este teratogen. La iepuri a fost observata o crestere dependenta de tratament a incidentei malformatiilor cardiovasculare, la niveluri de expunere sub cele atinse in clinica la doza zilnica umana (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observata nicio malformatie fetala externa sau a scheletului legata de tratament. La sobolani si iepuri s-a observat o crestere dependenta de doza a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori expunerea la om. Etoricoxibul se excreta in laptele femelelor de sobolan in concentratii de aproximativ doua ori mai mari decat cele plasmatice. S-a observat o scadere a greutatii puilor consecutiv expunerii acestora la laptele femelelor carora li s-a administrat etoricoxib in timpul alaptarii.
Etoricoxibul se administreaza pe cale orala si poate fi luat cu sau fara alimente. Atunci cand etoricoxibul se administreaza fara alimente, efectul medicamentului se poate instala mai rapid. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand este necesara remisia rapida a simptomelor.
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste odata cu doza si durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurta durata posibil si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu boala artrozica.
Doza pentru BA nu trebuie sa depaseasca 60 mg pe zi, pentru PR si spondilita anchilozanta nu trebuie sa fie mai mare de 90 mg pe zi, iar pentru artrita gutoasa acuta nu trebuie sa depaseasca 120 mg pe zi. Durata tratamentului trebuie sa fie de maximum 8 zile.
La pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, trebuie prudenta.
Indiferent de indicatie, la pacientii cu disfunctie hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie administrata o doza mai mare de 60 mg, o data pe zi. La pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), indiferent de indicatie, nu trebuie depasita doza de 60 mg o data la 2 zile. De asemenea, poate fi luata in considerare administrarea a 30 mg o data pe zi.
Experienta clinica este limitata mai ales la pacientii cu disfunctie hepatica moderata. De aceea se recomanda prudenta. Nu exista experienta clinica la pacientii cu disfunctie hepatica severa (scor Child-Pugh ≥ 10). Din acest motiv este contraindicata administrarea medicamentului la acest grup de pacienti.
La cei cu clearance al creatininei ≥30 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei.
Administrarea etoricoxibului la pacientii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicata. Totodata, etoricoxib este contraindicat la copiii si adolescentii sub 16 ani).

Bibliografie:
1.Schumacher H. R., Boice J. A., Daikh D. I., Mukhopadhyay S., Malmstrom K., Tate G. A., Molina J., British Medical Journal, 2002 Jun; 324:1488-1492, Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis;
2.Clarke R., Derry S., Moore R. A., McQuay H. J., Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2;
3.Di Leo E., Aloia A. M., Nettis E., Cardinale F., Foti C., Distaso M., Ferrannini A., Vacca A., Long-term tolerability of etoricoxib in patients with previous reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs Int. J Immunopathol Pharmacol. 2009 Oct-Dec; 22(4):1131-4;
4.Turajane T., Wongbunnak R., Patcharatrakul T., Ratansumawong K., Poigampetch Y., Songpatanasilp T., Gastrointestinal and cardiovascular risk of non-selective NSAIDs and cox-2 inhibitors in elderly patients with knee osteoarthritis, J Med. Assoc. Thai. 2009 Dec; 92 Suppl 6:S19-26.

Asist. Univ. Dr. Carolina Negrei,
Medic rezident medicina interna,
Catedra de Toxicologie,
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, Bucuresti