Fluvastatina, indicata pentru reducerea hipercolesterolemiei

Rezumat
Fluvastatina, medicament obtinut prin sinteza, cu efect de scadere a hipercolesterolemiei, este un inhibitor competitiv al HMG-CoA reductazei care realizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzand colesterolul. Este indicat atat în tratamentul adultilor cu hipercolesterolemie primara sau dislipidemie mixta, atunci cand raspunsul la regim si alte tratamente nefarmaceutice este inadecvat, cat si în prevenirea secundara a evenimentelor cardiace adverse majore la adultii cu boala cardiaca coronariana, dupa interventii coronariene percutanate.

Abstract
Fluvastatin, a fully synthetic cholesterol-lowering agent, is a competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, which is responsible for the conversion of HMG-CoA to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
It is indicated in treatment of adults with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatment is inadequate. Also, it is indicated in secondary prevention in coronary heart disease and major adverse cardiac events in adults with coronary heart disease after percutaneous coronary interventions.

Fluvastatina este indicata atat în tratamentul adultilor cu hipercolesterolemie primara sau dislipidemie mixta, atunci cand raspunsul la regim si alte tratamente nefarmaceutice (de exemplu, exercitiile fizice, scaderea în greutate) este inadecvat, cat si in prevenirea secundara a evenimentelor cardiace adverse majore la adultii cu boala cardiac-coronariana, dupa interventii coronariene percutanate.
Inainte de începerea tratamentului cu fluvastatina, pacientii trebuie sa treaca la regimul standard de scadere a colesterolului, care trebuie continuat si pe parcursul tratamentului. Dozele de initiere si întretinere trebuie individualizate în functie de valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale LDL-C si de obiectivul tinta al tratamentului.
Intervalul de doze recomandate este de la 20 pana la 80 mg/zi. La pacientii care necesita scaderea valorilor LDL-C pana la valoarea tinta de <25%, poate fi utilizata o doza de 20 mg. La pacientii care necesita reducerea valorilor LDL-C pana la valoarea tinta de ≥25%, doza initiala recomandata este 40 mg, administrata seara. Doza poate fi crescuta treptat pana la 80 mg zilnic.
Efectul maxim de scadere a lipidemiei cu doza administrata este atins în decurs de 4 saptamani. Ajustarile dozei trebuie efectuate la intervale de 4 saptamani sau mai mult. La pacientii cu boala cardiac-coronariana, dupa interventii coronariene percutanate, doza zilnica adecvata este de 80 mg.
Cand fluvastatina este utilizata în asociere cu colestiramina sau alte rasini, aceasta trebuie administrata la cel putin 4 ore de la administrarea rasinii, pentru a evita interactiunea semnificativa cauzata de legarea medicamentului de rasina. În cazurile în care administrarea concomitenta a unui fibrat sau a niacinei este necesara, trebuie avute în vedere beneficiul si riscul tratamentului concomitent.
Inainte de începerea tratamentului cu fluvastatina la copii (mai mari de 9 ani) si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, pacientul trebuie sa treaca la regimul standard de scadere a colesterolului, care trebuie continuat si pe parcursul tratamentului. Doza initiala recomandata este de 20 mg de fluvastatina. Ajustarile dozei trebuie efectuate la intervale de 6 saptamani, în functie de valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale LDL-C si de obiectivul tinta al tratamentului. Doza zilnica maxima administrata este de 80 mg, în priza unica sau de doua ori pe zi.
Fluvastatina este eliminata prin ficat, mai putin de 6% din doza administrata fiind excretata prin urina. Farmacocinetica fluvastatinei ramane nemodificata la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la severa. La acestia, nu este necesara ajustarea dozei. Totusi, din cauza experientei limitate cu doze >40 mg pe zi în cazul insuficientei renale severe (ClCr <0,5 ml/sec. sau 30 ml/min.), initierea tratamentului cu aceste doze trebuie efectuata cu precautie.
Fluvastatina este contraindicata pacientilor cu boala hepatica activa sau la cei care prezinta cresteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. La varstnici nu sunt necesare ajustari ale dozei.

Fluvastatina este contraindicata:

Pacientilor cu hipersensibilitate cunoscuta la fluvastatina sau la oricare dintre excipienti;
Pacientilor cu boli hepatice active sau celor care prezinta cresteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice;
Pe parcursul sarcinii si alaptarii.

Fluvastatina interactioneaza cu urmatoarele medicamente:

Fibratii si niacina: administrarea concomitenta de fluvastatina cu bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat sau niacina (acid nicotinic) nu are niciun efect clinic relevant asupra biodisponibilitatii fluvastatinei sau asupra altor medicamente cu efect de scadere a lipidemiei. Deoarece s-a observat un risc crescut de miopatie si/sau rabdomioliza la pacientii carora li se administreaza inhibitori de HMG-CoA reductaza, împreuna cu oricare dintre aceste substante, beneficiul si riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu atentie. Aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precautie.
Colchicina. La administrarea concomitenta cu fluvastatina a aparut miotoxicitate, incluzand durere, slabiciune musculara si rabdomioliza, în cazuri izolate. Beneficiul si riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu atentie, iar aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precautie.
Ciclosporina. Studiile efectuate la pacientii cu transplant renal indica faptul ca biodisponibilitatea fluvastatinei (pana la 40 mg/zi) nu creste pana la un nivel clinic semnificativ la pacientii la care se administreaza scheme terapeutice stabilite care contin ciclosporina. Dozele de initiere si de întretinere trebuie sa fie cat mai mici posibil în cazul administrarii în asociere cu ciclosporina. Fluvastatina nu are niciun efect asupra biodisponibilitatii ciclosporinei atunci cand este administrata concomitent cu aceasta.
Warfarina si alte derivate cumarinice. La voluntarii sanatosi, utilizarea de fluvastatina si warfarina (doza unica) nu a influentat în mod negativ concentratiile plasmatice ale warfarnei si timpii de protrombina, comparativ cu administrarea de warfarina în monoterapie. Totusi, au fost raportate foarte rar cazuri izolate de sangerari si/sau crestere a timpilor de protrombina la pacientii tratati cu fluvastatina carora li s-au administrat concomitent warfarina sau alte derivate cumarinice. Se recomanda pacientilor carora li se administreaza warfarina sau alte derivate cumarinice ca timpii de protrombina sa fie monitorizati atunci cand tratamentul cu fluvastatina este început, întrerupt sau cand se efectueaza modificari ale dozei.
Rifampicina. Administrarea fluvastatinei la voluntarii sanatosi tratati în prealabil cu rifampicina a determinat scaderea biodisponibilitatii fluvastatinei cu aproximativ 50%. Desi în prezent nu exista dovezi clinice care sa ateste ca eficacitatea fluvastatinei asupra scaderii lipidemiei este modificata, la pacientii carora li se administreaza terapie de lunga durata cu rifampicina (de exemplu tratamentul tuberculozei), poate fi necesara ajustarea adecvata a dozei de fluvastatina pentru a asigura scaderea satisfacatoare a lipemiei.
Medicamentele antidiabetice orale. La pacientii carora li se administreaza sulfoniluree orala pentru tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent tip 2 (DZNID), adaugarea fluvastatinei nu determina modificari clinic semnificative ale controlului glicemiei. La pacientii cu diabet zaharat non-insulinodependent tratati cu glibenclamida, administrarea de fluvastatina (40 mg de doua ori pe zi, timp de 14 zile) a crescut valorile medii Cmax, ASC si t½ ale glibenclamidei cu aproximativ 50%, 69%, respectiv 121%. Glibenclamida (5 pana la 20 mg zilnic) a crescut Cmax medie si ASC ale fluvastatinei cu 44%, respectiv 51%. În cadrul acest studiu nu au existat modificari ale glicemiei, concentratiilor plasmatice ale insulinei si C-peptidei. Totusi, pacientii carora li se administreaza concomitent glibenclamida (gliburida) si fluvastatina trebuie monitorizati adecvat în continuare atunci cand doza de fluvastatina este marita pana la 80 mg pe zi.
Chelatori ai acidului biliar. Fluvastatina trebuie administrata cu cel putin 4 ore dupa administrarea rasinii (de exemplu colestiramina), pentru a evita interactiunea semnificativa cauzata de legarea medicamentului de rasina.
Fluconazolul. Administrarea fluvastatinei la voluntarii sanatosi tratati în prealabil cu fluconazol (inhibitor CYP 2C9) a determinat o crestere a expunerii si concentratiei maxime a fluvastatinei cu aproximativ 84%, respectiv 44%. Desi nu au existat dovezi clinice conform carora profilul de siguranta al fluvastatinei a fost modificat la pacientii tratati în prealabil cu fluconazol timp de 4 zile, trebuie luate masuri de precautie în cazul administrarii concomitente de fluvastatina cu fluconazol.
Antagonisti ai receptorilor histaminici H2 si inhibitori ai pompei de protoni. Administrarea concomitenta de fluvastatina cu cimetidina, ranitidina sau omeprazol duce la o crestere a biodisponibilitatii fluvastatinei care, totusi, nu are relevanta clinica.
Fenitoina. Modificarile generale ale farmacocineticii fenitoinei în timpul administrarii concomitente cu fluvastatina sunt relativ mici si clinic nesemnificative. Astfel, în timpul administrarii concomitente, este suficienta monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice ale fenitoinei.
Medicamentele cardiovasculare. Nu au loc interactiuni farmacocinetice clinic semnificative atunci cand fluvastatina este administrata concomitent cu propranolol, digoxina, losartan sau amlodipina. Pe baza datelor farmacocinetice, nu sunt necesare monitorizare sau ajustari ale dozelor atunci cand fluvastatina este administrata concomitent cu aceste medicamente.
Itraconazolul si eritromicina. Administrarea concomitenta de fluvastatina cu inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4, intraconazol si eritromicina, are efecte minime asupra biodisponibilitatii fluvastatinei. Data fiind implicarea minima a acestei enzime în metabolizarea fluvastatinei, se anticipeaza ca este putin probabil ca alti inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ciclosporina) sa influenteze biodisponibilitatea fluvastatinei.
Sucul de grepfrut. Pe baza lipsei interactiunii fluvastatinei cu alte substraturi CYP3A4, nu se asteapta ca fluvastatina sa interactioneze cu sucul de grepfrut.

Exista date insuficiente privind utilizarea fluvastatinei în timpul sarcinii. Deoarece inhibitorii HMG-CoA reductazei reduc sinteza colesterolului si, posibil, a altor substante active biologic derivate din colesterol, acestia pot avea efecte nocive asupra fatului cand sunt administrati la gravide. Ca urmare, fluvastatina este contraindicata în timpul sarcinii, iar femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace. Daca pacienta ramane gravida în timpul tratamentului cu fluvastatina, aceasta trebuie întrerupta.
Pe baza datelor preclinice, se crede ca fluvastatina ar fi excretata în laptele matern. Nu exista informatii suficiente privind efectele fluvastatinei asupra nou-nascutilor/sugarilor, dar fluvastatina este contraindicata femeilor care alapteaza.

Reactii adverse

Tulburari hematologice si limfatice. Foarte rare: trombocitopenie;
Tulburari ale sistemului imunitar. Foarte rare: reactie anafilactica;
Tulburari psihice. Frecvente: insomnie;
Tulburari ale sistemului nervos. Frecvente: cefalee; foarte rare: parestezie, disestezie, hipoestezie, cunoscuta si ca fiind asociata cu tulburari de hiperlipidemie preexistente;
Tulburari vasculare. Foarte rare: vasculita;
Tulburari gastrointestinale. Frecvente: dispepsie, durere abdominala, greata; foarte rare: pancreatita;
Tulburari hepatobiliare. Foarte rare: hepatita;
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat. Rare: reactii de hipersensibilitate, cum sunt eruptiile cutanate tranzitorii, urticaria; foarte rare: alte reactii cutanate (de exemplu eczema, dermatita, exantem bulos), edem facial, angioedem;
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv. Rare: mialgie, slabiciune musculara, miopatie; foarte rare: rabdomioliza, miozita, reactii similare cu cele din lupusul eritematos.

Fluvastatina, un medicament obtinut prin sinteza, cu efect de scadere a hipercolesterolemiei, este un inhibitor competitiv al HMG-CoA reductazei care realizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzand colesterolul. Fluvastatina îsi exercita efectul principal mai ales la nivelul ficatului si este, în principal, un racemat al celor doi eritro-enantiomeri, dintre care numai unul are actiune farmacologica. Inhibarea biosintezei colesterolului scade colesterolul din celulele hepatice, ceea ce stimuleaza sinteza de receptori pentru LDL si, ca urmare, determina intensificarea captarii de particule LDL. Rezultatul final al acestor mecanisme este o scadere a concentratiei plasmatice de colesterol. Fluvastatina scade valorile concentratiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B si
trigliceridelor si creste concentratia plasmatica a HDL-C la pacientii cu hipercolesterolemie si dislipidemie mixta.

Absorbtie
Dupa administrarea orala a unei solutii, în conditii de repaus alimentar, fluvastatina este absorbita rapid si complet (98%) la voluntari. În prezenta alimentelor, substanta este absorbita cu o viteza mica.

Distributie
Fluvastatina îsi exercita efectul principal la nivelul ficatului. Este metabolizata în principal la nivel hepatic. Biodisponibilitatea absoluta, dedusa din concentratia sangvina sistemica, este de 24%. Volumul aparent de distributie a medicamentului este de 330 litri. Peste 98% din cantitatea circulanta de medicament este legata de proteinele plasmatice, iar aceasta legare nu este influentata nici de concentratia plasmatica a fluvastatinei, nici de warfarina, acid salicilic sau gliburida.

Biotransformare
Fluvastatina este metabolizata în principal în ficat. Compusii principali din sangele circulant sunt fluvastatina si metabolitul sau, farmacologic inactiv, acid N-deizopropil propionic. Metabolitii hidroxilati au activitate farmacologica, dar nu circula sistemic. Pentru biotransformarea fluvastatinei exista cai multiple, alternative fata de cea a citocromului P450 (CYP450) si, astfel, metabolizarea fluvastatinei este relativ neinfluentata de inhibarea CYP450.
Fluvastatina a inhibat numai metabolizarea substantelor prin intermediul CYP2C9. Ca urmare, în ciuda potentialului existent de interactiune competitiva între fluvastatina si substantele care sunt substraturi CYP2C9, cum sunt diclofenacul, fenitoina, tolbutamida si warfarina, datele clinice indica faptul ca aceasta interactiune este putin probabila.
Eliminare
Dupa administrarea de fluvastatina marcata cu 3H la voluntarii sanatosi, excretia de substanta marcata radioactiv este de aproximativ 6% în urina si de 93% în materiile fecale, numai 2% din substanta marcata radioactiv excretata fiind reprezentata de fluvastatina. La om, clearance-ul plasmatic al fluvastatinei este evaluat la 1,8 ± 0,8 l/minut. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru nu ofera nicio dovada de acumulare a fluvastatinei dupa administrarea unei doze zilnice de 80 mg. Dupa administrarea orala a 40 mg, timpul de înjumatatire plasmatica prin eliminare a fluvastatinei este de 2,3 ± 0,9 ore.
Concentratiile plasmatice de fluvastatina nu variaza în functie de varsta sau sex în populatia generala. Totusi, s-a observat un raspuns pronuntat la tratament in cazul femeilor si varstnicilor. Deoarece fluvastatina este eliminata în cea mai mare parte pe cale biliara si este supusa unei metabolizari pre-sistemice în proportie semnificativa, exista posibilitatea acumularii la pacientii cu insuficienta hepatica.
Studiile conventionale, incluzand studiile farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea, toxicitatea dupa doze repetate, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere, nu au indicat alte riscuri petru pacient decat cele anticipate din cauza mecanismului farmacologic de actiune. A fost identificata o varietate de modificari în studiile de toxicitate, care sunt comune inhibitorilor reductazei HMG-CoA. Pe baza observatiilor clinice, sunt deja recomandate teste ale functiei hepatice. Toxicitatea ulterioara observata la animale nu a fost relevanta pentru utilizare la om sau a aparut la niveluri de expunere care au depasit suficient de mult expunerea maxima la om, indicand o relevanta redusa pentru utilizarea clinica. În ciuda considerentelor teoretice privind rolul colesterolului în dezvoltarea embrionara, studiile la animale nu au sugerat un potential embriotoxic si teratogen al fluvastatinei.

Bibliografie:
1. Jacobson T. A., Chin M. M., Fromell G. J., et al. Fluvastatin with and without niacin for hypercholesterolemia, Am J. Cardiol 1994; 74:149–54;
2. Garnett W. R., Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors, Am J. Health Syst. Pharm. 1995; 52:1639–45;
3. Yee H. S., Fong N.T., Atorvastatin in the treatment of primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemias, Ann Parmacother 1998; 32:1030–43;
4. Jokubaitis L. A., Fluvastatin in combination with other lipid-lowering agents, Br. J. Pract. Suppl. 1996; 77A:28–32.