Medicamente care trebuie evitate in sarcina

Rezumat
Articolul cuprinde informatii din literatura de specialitate referitoare la farmacoepidemiologia in sarcina. Astfel, femeile gravide au contraindicatii pentru un numar semnificativ de medicamente, incadrate in acest material in diferite grupe farmacoterapeutice.

Abstract
The article includes information from pharmacoepidemiological literature in pregnancy. A significant number of drugs are contraindicated in pregnancy. You will find these drugs in different pharmacotherapeutic groups.

Medicamentele administrate în timpul sarcinii pot afecta fatul în multe feluri. Doctorii si pacientii lor trebuie sa fie în permanenta informati despre potentialul teratogen al medicamentelor prescrise femeii însarcinate, deoarece niciun medicament nu este lipsit în totalitate de efecte secundare.
Deoarece este dificila testarea substantelor noi pe femeile însarcinate, trebuie studiata foarte bine metabolizarea acestor substante, efectele adverse asupra fatului, efectele adverse neonatale si cele specifice ale substantelor care sunt contraindicate total sau partial în sarcina.
Epidemiologie
În ciuda faptului ca medicatia în sarcina ar trebui evitata pe cat posibil, femeile gravide iau din ce în ce mai multe medicamente. În general, gravida ia între 1 si 3 medicamente, pe langa vitamine si fier.
S-a observat o reducere considerabila a consumului de medicamente în sarcina la mijlocul anilor ’60. Aceasta reducere ar putea fi datorata unei publicitati sustinute in ceea ce priveste malformatiile fetale induse de medicamente.

Metabolizarea
În momentul în care se prescrie un medicament, trebuie tinut cont de faptul ca difuzia prin placenta este inevitabila. Placenta este o bariera lipidica esentiala între circulatia maternala si cea fetala. Medicamentele trec în placenta prin difuzie pasiva. Substantele cu greutate moleculara mica, lipido-solubile ne-ionizate, trec mai usor prin placenta decat substantele moleculare polare.

Teratogeneza
Teratogeneza este definita ca o anomalie structurala sau functionala a organelor fetale. Manifestarile tipice ale teratogenezei constau în malformatii congenitale de o severitate variata: crestere intrauterina încetinita, carcinogeneza sau chiar moartea fatului.
Exista medicamente care produc malformatii congenitale daca nu sunt luate în considerare mecanismele teratogene. Perioada cu cel mai mare risc de teratogeneza este organogeneza incipienta. Mai tarziu în dezvoltarea fatului, teratogeneza poate duce la defecte structurale sau anomalii functionale.

Efectul asupra organogenezei
Riscul major al malformatiilor embrionare induse medicamentos se estimeaza între ziua 13 si 56 de sarcina. În aceasta etapa, fiecare organ trece printr-o faza critica, de mare vulnerabilitate, care corespunde perioadei sale de diferentiere. Astfel, cordul este vulnerabil fata de medicament între zilele 15 si 25 de sarcina, ochiul între zilele 24 si 40, membrele între zilele 24 si 36, iar sistemul nervos între zilele 20 si 40 ale sarcinii.
Procentul malformatiilor congenitale la nastere este de aproximativ 2-3 %, iar al malformatiilor minore de 9%. Procentul cauzat de medicamente este mic. S-a estimat ca 25% dintre aceste malformatii au cauze genetice sau sunt anomalii cromozomiale, 10% sunt provocate de medicamente, iar 65% sunt de etiologie necunoscuta.

Contraindicatii
Methotrexatul ar trebui întrerupt cu cel putin 3 luni înainte de conceptie si administrate 5 mg de acid folic pre-conceptie.

Retinoizii – Acitretin si isotretinoin
În ciuda avertizarilor explicite, numarul copiilor nascuti cu embriopatie retinoida a crescut dupa ce retinoizii au fost introdusi pe piata. Aceste efecte adverse teratogene au crescut pana la 25% la nou-nascutii ai caror mame au urmat tratament cu retinoizi. Embriopatia include defecte craniofaciale, cardiovasculare, timice si anomalii de comportament.

Spironolactona in sarcina este contraindicata, iar daca se impune folosirea unui diuretic la momentul respectiv, se prefera o alta substanta. Spironolactona este folosita si în tratamentul hiperaldosteronismului.
Are efecte anti-androgenice. Aceste efecte au fost observate la fetusii animalelor nascuti cu anomalii genitale externe, animale tratate în prealabil cu spironolactona.

Griseofulvina este un agent sistemic utilizat pentru tratarea infectiilor fungice ale pielii, parului si unghiilor. Actiunea sa teratogena este cunoscuta înca din cadrul studiilor pe animale si s-a dovedit ca traverseaza placenta umana. Utilizarea griseofulvinei este contraindicata în timpul sarcinii, iar sarcina ar trebui evitata timp de 1 luna dupa tratament. Barbatii nu ar trebui sa participe la conceptie o perioada de 6 luni de la întreruperea tratamentului.

Litiul este asociat cu o incidenta crescuta a anomaliilor fetale. S-a estimat ca 7,8% dintre embrionii expusi fata de litiu în primul trimestru de sarcina dezvolta anormalitati. Primele date arata ca sistemul cardiovascular este cel mai putin afectat. Defectul cunoscut sub denumirea de anomalia Ebstein (distorsionarea valvei tricuspide) este cauza expunerii excesive la litiu.

Warfarina este o forma a cumarinei, avand actiunea antagonistilor vitaminei K. Utilizarea ei în perioada de sarcina este asociata cu pierderea fatului, malformatii congenitale si dizabilitati fizice. Expunerea la warfarina între saptamanile 6 si 9 de gestatie este asociata cu defecte scheletale (hipoplazie nazala), greutate scazuta la nastere, pierderea auzului si anomalii oftalmice.
Utilizarea warfarinei în al doilea si al treilea trimestru de sarcina duce, de asemenea, la complicatii serioase. Printre efectele adverse se numara malformatiile Dandy-Walker, ostrofia optica, retard mintal, crestere întarziata, microcefalie.

Anticonvulsivantele
Epilepsia este cea mai comuna boala cronica neurologica, afectand aproximativ 0,5% dintre sarcini si majoritatea femeilor sunt nevoite sa-si administreze tratament anticonvulsivant în timpul sarcinii. Chiar si epilepticii care nu iau niciun fel de anticonvulsivant au un risc crescut (4%) fata de restul populatiei (3%). Riscul ca si copilul sa dezvolte epilepsie este, de asemenea, crescut (4% fata de 1%) daca un singur parinte are epilepsie. Daca ambii parinti sunt epileptici, riscul este de 15-20%. Este posibil ca acest procent sa nu fie cauzat în totalitate de terapia anticonvulsivanta, ci sa fie determinat si de factorii genetici (studiile arata numarul malformatiilor crescute în cazul copiilor cu tati epileptici).

Bibliografie:
1. Buitendijk S., Bracken M. B., Medication in early pregnancy: prevalence of use and relationship to maternal characteristics, Am J. Obstet. Gynecol. 1991, 165:33 40;
2. Forfar J. O., Nelson M. M., Epidemiology of drugs taken by pregnant women: drugs that may affect the fetus adversely, Clin. Pharmacol. Ther. 1973, 14:632-642;
3. Buitendijk S., Bracken M. B., Medication in early pregnancy: prevalence of use and relationship to maternal characteristics, Am J. Obstet. Gynecol. 1991; 165:33 40;
4. Forfar J. O., Nelson M M., Epidemiology of drugs taken by pregnant women: drugs that may affect the fetus adversely, Clin. Pharmacol. Ther. 1973: 14:632-642;
5. Carmen Cristescu, Farmacie clinica generala, Ed. Mirton 2005, 152-153;
6. Ekelund H., Kullander S., Kallen B., Major and minor malformations in newborns and infants up to one year of age, Acta Paed Scand 1970, 59 297-302;
7. Rubin P. C., General principles, In Rubin PC (ed.) Prescribing in pregnancy, 2nd edn. London: BMJ Publishing. 1995, 1-8;
8. Lammer E. J., Chen D. T., Hoar R. M., et al. N. Engl. J. Med. 1985, 313:837-841;
9. Messina M., Biffignandi P., Ghigo E., et al., Possible contraindication of spironolactone during pregnancy, J. Endocrinol. Invest. 1979, 2:222;
10.Troyer W. A., Percira G. R., Lannon R. A., et al., Association of maternal lithium exposure and premature delivery, J. Perinatol. 1993; 13:123-127;
11.Mignot G., Devic M., Dumont M., Lithium and pregnancy, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1978, 7:1303-1317;
12.Hall J. G., Pauli R. M., Wilson K. M., Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy, Am. J. Med. 1980, 68:122-140;
13.Stevenson R. E., Burton O. M., Ferlauto G. J., et al., Hazards of oral anticoagulants during pregnancy, JAMA 1980, 243:1549 1551;
14.O’Brien M. D., Gilmour-White S., Epilepsy and pregnancy, Br. Med. J. 1993, 307:492 95;
15.Shapiro S., Hartz S. C., Siskind V., et al., Anticonvulsants and parental epilepsy in the development of birth defects, Lancet 1976, 1:272-275.

Iuliana Pirvu, farmacist