Virusul Papilloma Uman (HPV)

Rezumat
Cancerul de col uterin reprezinta a doua cea mai frecventa forma de cancer in randul femeilor, mortalitatea fiind reprezentata de un numar de 270.000 de decese pe an. Virusul raspunzator de aproape toate formle de cancer ano-genital este virusul Papilloma Uman (HPV), identificat cu circa 200 de tulpini, atat cu risc ridicat, cat si cu risc redus. Aproximativ 40 de tipuri ale acestui virus, transmise pe cale sexuala, pot infecta zona anogenitala, fiind localizate in keratinocitele in curs de diferentiere.

Abstract
Cervical cancer is the second most frequent form of cancer among women, killing 270.000 persons every year. The virus responsible for nearly all forms of anogenital cancer is Human Papilloma Virus (HPV), divided in almost 200 types, from high-risk (with carcinogenetic potential) to low-risk. Approximately 40 HPV sexually transmitted genotypes infect the mucosa of the genital tract, being localized in the keratinocytes undergoing differentiation.

Virusul Papilloma Uman (Human Papilloma virus, HPV) face parte din categoria virusurilor papilloma, fiind identificate pana in prezent aproape 200 de tulpini, dintre care aproximativ 40 pot infecta zona anogenitala. Studierea acestor virusuri a inceput in 1976, cand cercetatorul Harald zur Hausen a formulat ipoteza conform careia HPV are un rol cheie in dezvoltarea cancerului cervical, descoperind ulterior, in 1984, tipurile HPV 16 si HPV 18.

Tulpinile de HPV au fost impartite in tulpini cu risc redus (cauzeaza leziuni benigne) si tulpini cu risc ridicat, asociate in majoritatea cazurilor cu carcinogeneza. Clasificarea este bazata pe studii epidemiologice moleculare, insa criteriile nu au fost inca definitivate (virulenta acestor tulpini a fost primul criteriu, iar ultimul propus este cel filogenetic).

In 1998, International Agency for Research on Cancer (IARC) a catalogat tulpinile 16 si 18 ca deosebit de periculoase, dar ultimele cercetari bazate pe reactia polimerazica in lant (polymerase-chain-reaction, PCR) au inclus in aceasta categorie inca 12 tulpini virale (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 si 68). Din categoria celor cu un risc redus fac parte 6, 11, 44, 34, 73, 40, 43, 42, 61, 72, 81, 83, 84, 57, CP6108.

Infectarea cu HPV la nivel genital este destul de comuna, realizandu-se preponderent pe cale sexuala. Intr-un studiu clinic efectuat in Statele Unite ale Americii, 25% dintre persoanele cu varste intre 14 si 19 ani si 45% dintre cele intre 20 si 24 ani au fost depistate pozitiv ca fiind purtatoare de HPV. Mai mult, se estimeaza ca aproximativ 80% din totalul populatiei SUA (barbati si femei) vor dobandi una dintre tulpinile virale pe parcursul vietii. Desi infectia este de obicei asimptomatica si doar un control de rutina o evidentiaza, exista tot mai multe cazuri in care purtatorii dezvolta o forma de cancer (490.000 femei sunt diagnosticate anual si 270.000 mor din aceasta cauza). Din fericire, odata cu implementarea testului Papanicolau, numarul deceselor a scazut simtitor, datorita capacitatii acestuia de a identifica leziunile precanceroase.

Virusurile papilloma uman contin o molecula dublu-catenara de ADN ce poate infecta suprafetele epiteliale cutanate sau mucozale. Genomul viral codifica doua nucleocapside proteice (L1 si L2) si sase proteine (E1, E2, E4, E5, E6, E7) care asigura replicarea ADN-ului viral. Ciclul de viata al particulei virale (virionul) se desfasoara exclusiv in keratinocitele in curs de diferentiere, proteinele E6 si E7 actionand ca oncogene. In majoritatea cazurilor, infectia decurge fara leziuni maligne, ADN-ul viral fiind pastrat separat de ADN-ul celulelor gazda (pentru tulpinile cu risc redus). Doua dintre tipurile de HPV cu risc redus, 6 si 11, cauzeaza 90% din negii anogenitali si papillomatozele respiratorii recurente. Tulpinile cu risc ridicat genereaza, conform studiilor, 99,9% dintre cancerele cervicale, 90% dintre cele anale, 50% dintre cele vulvare sau vaginale si 12% dintre cele oro-faringiene.

Procesul transformarii infectiei cu HPV in cancer cervical este unul complex, insotit de o serie de modificari histologice, primul semn fiind neoplasmul cervical intraepitelial (CIN). CIN a fost impartit de specialisti in trei categorii, in functie de evolutie. CIN1 este caracterizat de prezenta unor celule anormale, modificate, in treimea inferioara a epiteliului cervical (in 80% dintre cazuri nu evolueaza spre cancer). CIN2 este caracterizat de o displazie moderata cu celule anormale ce ocupa tot mai mult tesut (57% dintre persoanele diagnosticate dezvolta cancer), iar ultimul tip, CIN3, se caracterizeaza prin deteriorarea intregului tesut de la nivel cervical (are ca rezultat instalarea cancerului la peste 70% dintre pacienti).

Odata cu descoperirea HPV, a aparut necesitatea formularii unui vaccin care sa previna infectarea si, ulterior, instalarea cancerului. Rezultatele studiului inceput in anii ’80 s-au concretizat abia in 2006, cand au aparut cele doua vaccinuri ce contin ca antigeni proteinele virale L1, produse prin tehnici de recombinare genetica. Proteinele se asambleaza in particule similare din punct de vedere morfologic celor virale, dar nu contin genomul (molecula ADN-dublucatenara virala). Astfel, nu prezinta risc infectios sau oncogen, ci doar stimuleaza anticorpii specifici. Gardasil (in unele tari inregistrat ca Silgard) este un vaccin tetravalent (anti-HPV 6, 11, 16, 18), iar Cervarix, bivalent, continand particule antigenice pentru tulpinile 16 si 18.

Studiile realizate la nivel international de catre cele doua companii producatoare si de alte echipe de cercetatori pe aproximativ 50.000 de femei au evidentiat faptul ca 94,4% dintre pacientele carora li s-au administrat toate cele trei doze de vaccin au fost protejate de infectia cu tulpinile 16 si 18, timp de cel putin 42 de luni. Cercetari clinice avansate, pe o durata lunga de timp si care sa urmareasca rata dezvoltarii cancerului cervical sau rata mortalitatii in cazul femeilor vaccinate, nu pot fi efectuate din motive etice, astfel incat, ultimele stadii urmarite au fost CIN2 si CIN3. De mentionat este faptul ca vaccinarea nu protejeaza pacientele deja infectate cu oricare dintre tulpinile urmarite (6, 11, 16, 18, respectiv 16, 18), dar vaccinul tetravalent poate preveni (in proportie de 44%) leziunile cervicale la pacientele care au fost infectate anterior si au primit doar una sau doua dintre cele trei doze de vaccin necesare.

Vaccinul tetravalent a fost aprobat in iunie 2006, fiind indicat femeilor de 19-26 de ani pentru prevenirea cancerului cervical, vulvar si vaginal cauzat de HPV 16, HPV 18 si leziunilor genitale cauzate de HPV 6, 11, 16, 18. Cervarix a fost aprobat in SUA abia in octombrie 2009, cu 2 ani mai tarziu decat in restul tarilor.

Gardasil este un vaccin profilactic ce previne neoplazia cervicala intraepiteliala (CIN), neoplazia vulvara intraepiteliala (VIN) si neoplazia vaginala intraepiteliala (VaIN), recomandat a fi administrat inainte de inceperea vietii sexuale. Studiul clinic dublu-orb necesar aprobarii vaccinului a fost efectuat pe 12.000 de femei cu varste intre 16 si 26 de ani, din treisprezece tari, iar in prezent se efectueaza studii pentru aprobarea administrarii vaccinului femeilor cu varste intre 27 si 45 de ani.

Interesant este faptul ca acest vaccin este eficient si in cazul barbatilor, protejandu-i de leziuni precanceroase sau cancer anal cauzat de unele tulpini de HPV. Utilizarea lui in acest scop este permisa din octombrie 2009 (categoria de varsta in cazul barbatilor este de 9-15 ani).

Doza de vaccin este de 0,5 ml, administrandu-se intramuscular (niciodata intravenos), cate una la 2, respectiv 4 luni de la doza anterioara (3 in total) si contine: 20 micrograme proteine L1 tip 6, 40 micrograme proteine L1 tip 11, 40 micrograme proteine L1 tip 16, 20 micrograme proteine L1 tip 18. Proteina L1 este sub forma de particule asemanatoare virusului, produsa pe celule de drojdie, Saccharomyces cerevisiae tulpina 1895, prin tehnologie ADN recombinat.

Eficacitatea vaccinului impotriva infectarii cu HPV este de aproape 100% pentru tulpinile 6, 11, 16 si 18, pe o perioada de peste 4 ani. In plus, s-a demonstrat ca are efect (38%) pe alte 10 tulpini responsabile de carcinogeneza.
Efectele secundare raportate variaza de la inrosirea zonei de administrare, durere locala (mai puternica decat in cazul altor vaccinuri), sincopa, sindrom Guillain-Barré (polineuropatie inflamatorie acuta demielinizanta, declansata de un proces infectios acut) pana la embolism pulmonar si moarte (doar 1:1.000.000, inregistrandu-se aproximativ 20 de cazuri din totalul dozelor administrate la nivel mondial).

Vaccinul nu contine mercur, tiomersal (compus organomercuric cu potential toxic ridicat), antibiotice sau urme de genom viral, dar contine 50 mcg polisorbat 80 care poate cauza infertilitate, motiv pentru care utilizarea lui nu este unanim acceptata. Din pacate, fiind un vaccin nou, efectele pe termen lung (inclusiv asupra sarcinii/alaptarii) nu se cunosc inca dar, din perspectiva actuala, beneficiile (atat cele de ordin patologic, cat si cele financiare) sunt mai mari decat riscurile utilizarii lui.

Cervarix este un vaccin bivalent, creat pentru a preveni infectarea cu HPV 18 si 16 (acesta din urma este asociat si cu o forma de cancer oro-faringian), testele clinice aratand ca ofera o oarecare protectie si fata de tulpinile 45 si 31.

Vaccinul contine 20 micrograme proteina L1 de tip 16, 20 micrograme proteina L1 de tip 18, 50 micrograme adjuvant AS04 3-O-desacil-4’-monofosforil lipid A (MPL) care genereaza si mentine un timp mai indelungat raspunsul imun al organismului, absorbit pe hidroxid de aluminiu hidrat (0,5 miligrame aluminiu).

Este interzisa administrarea pacientilor care sufera de orice infectie severa cu temperatura mare sau celor imunodeprimati (aceste contraindicatii sunt valabile si pentru Gardasil). Comparativ cu Gardasil, Cervarix genereaza de doua ori mai multi anticorpi anti-HPV 16 si de sase ori mai multi anticorpi anti-HPV 18 la 7 luni dupa administrare, fara a fi insa activ pe tulpinile 6 si 11, responsabile de negii genitali sau in cazul pacientilor de sex masculin.

In ciuda descoperirilor facute si a studiilor din ultimii ani, vaccinarea anti-HPV ramane un subiect deschis, din cauza multiplelor aspecte ramase neelucidate: reactiile adverse pe termen lung, durata imunogenicitatii, eficacitatea reala a administrarii pacientilor de sex masculin si, nu in ultimul rand, efectele asupra necesitatii testului Papanicolau sau a colposcopiei (intervalele intre testari ar putea creste considerabil).

Bibliografie:
1. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Kahn A. J., M. D., M. P. H., HPV Vaccination for the Prevention of Cervical Intraepithelial Neoplasia;
2. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Munoz N., M. D., Bosch X., M. D., Herrero R., M. D., for the International Agency for Research on Cancer, Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with Cervical Cancer;
3. www.wikipedia.org, Cervarix;
4. www.wikipedia.org, Gardasil.

Luciana Maria Herda, Studenta anul III,
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, Bucuresti