Isoprinosina: antiviral, imunomodulator și neuroprotector

Isoprinosina este un derivat purinic de sinteză cu acțiune imunomodulatoare și antivirală, cu rol de stimulare a răspunsului imun al gazdei. Este o nucleotidă formată din atașarea unei riboze la hipoxantină (ribofuranoză) printr-o legatura β-N9-glicozidică. Se întâlnește în structura ARN-ului de transport și este esențială în translația codului genetic în perechile de baze încrucișate.

Inosina, metabolit al adenozinei

În organism, inosina este metabolit al adenozinei. Adenina este convertită în  inosină-monofosfat (IMP), care este oxidată de catre inosin-monofosfat de hidrogenază, rezultând xantosin-monofosfat, precursor în metabolismul purinic.

Inosina formează perechi de baze azotate cu adenina, citozina și uracilul și este, în același timp, și un intermediar în lanțul nucleotidelor purinice. Studiile au arătat că inosina crește producția de adenozintrifosfat (ATP). S-a dovedit clinic că inosina are proprietăti neuroprotectoare, fiind indicată după infarct datorită “întăririi” transmisiilor axonale [1]. Momentan, inosina se află în faza de studii clinice pentru scleroza multiplă (MS) [2].

Inosina și acidul uric

În organism, inosina dă naștere acidului uric, care este un antioxidant natural și un “gunoier” pentru peroxinitriții care par a fi cauza degenerării neuronale prezente în scleroza multiplă [3].  În clasificarea anatomică, terapeutică și chimică (ATC), inosina este încadrată ca antiviral [4]. Este un antiviral și un imunomodulator prescris tot mai mult în infecții virale precum: herpesul, gripa sau hepatita virală.

Studii clinice pentru isoprinosină

Isoprinosina a reprezentat în ultimii ani o atracție deosebită în a fi studiată datorită remarcabilelor sale proprietăți antivirale. S-au efectuat nenumărate studii care au dovedit eficiența acesteia în diverse afecțiuni în care majoritatea terapiilor au dat greș.

S-au efectuat studii pe zece voluntari sănătoși pentru a evalua nivelul seric al anumitor citokine după tratamentul cu isoprinosină. Au fost monitorizați  gamma-interferonul (IFN-gamma), interleukina-2 (IL-2), IL-10 și factorul de necroză antitumorală alfa (TNF-alfa) după 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42 zile și s-a constatat o creștere a nivelului citokinelor după 7 și 10 zile și al nivelului interleukinei-2 după 42 de zile. S-a dovedit astfel efectul imunomodulator, însă nu s-a elucidat mecanismul exact de acțiune [8].

Panencefalita subacută sclerozantă

În panencefalita sclerozantă (boală degenerativă a creierului), isoprinosina este benefică în împiedicarea deteriorării  neuronale. Panencefalita subacută sclerozantă are o incidență scăzută în țările dezvoltate în care sunt instituite programele de imunizare prin vaccin antirujeolic. Din rapoartele Canadian Paediatric Surveillance Program (CPSP) s-a evidențiat că intre 1997 și 2000 rata apariției acesteia a fost de 0.06/million de copii/an. În 4 cazuri s-au raportat demență progresivă, epilepsie și pierderea capacităților motorii. S-a inițiat un studiu în care doi din cei patru copii au fost tratați cu isoprinosină și interferon intraventricular, dar au mai supraviețuit doar doi ani de la debutul bolii. Unul dintre ei, care nu a beneficiat de tratament, a decedat după 7 ani de suferință. Celălalt a beneficiat de tratament cu ribavirină și a rezistat 9 ani [10].

Un alt studiu efectuat pe grupuri de pacienți cu panencefalită, cărora li s-a administrat oral isoprinosină (100 mg/kg/zi), interferon alfa-2a subcutanat (10 mU/m²/de 3 ori pe săptămână) și lamivudină oral (10 mg/kg/zi) a înregistrat o rată a vindecării de până la 63.8%, comparativ cu grupul care nu a primit tratament conform acestui protocol [11].

Isoprinosina scade riscul contactării infecțiilor în cazul supresiei imunitare la persoanele aflate sub tratament chimioterapic; acționează prin stimularea sistemului imunitar, mimând acțiunea hormonilor imunostimulanți. Studiile au arătat încetinirea progresului bolii la pacienții imunodeprimați și eficacitatea ca terapie complementară antineoplazică [9].

Leucoplachia verucoasă proliferativă

Un alt studiu, referitor la isoprinosină, a fost legat de leucoplachia verucoasă proliferativă, singura leziune orala în care HPV este implicat. Leucoplachia are o rată mare de recurența după excizii chirurgicale. S-a asociat tratamentul cu metisoprinol (isoprinosină sau inosină pranobex) cu proprietăți antivirale asupra HPV și s-a constatat că la 18 luni după interventie nu s-au înregistrat recurențe ale leucoplachiei HPV pozitive. În grupul în care s-a intervenit doar chirurgical s-au constatat 18 cazuri de recurența din 25 de pacieni [16].

Un alt studiu pe 38 de femei cu vârste între 20 și 43 de ani cu negi pe cervix refractari la alte terapii, supuse tratamentului cu inosiplex, oral 50 mg/kg zi timp de 12 săptămâni a evidențiat o rată de răspuns la tratament de 4:17, și de 7:17 de răspuns parțial. Niciunul dintre pacienții care au răspuns complet la tratament nu au înregistrat recurențe în următoarele 12 luni după tratament. Reacțiile adverse au fost blânde și au încetat la oprirea tratamentului. Astfel, inosiplex poate reprezenta o alternativă eficientă și sigură de terapie sistemică pentru negii genitali de pe cervix [12].

Isoprinosina, eficientă în reducerea inflamației din șocul septic

Isoprinosina s-a dovedit eficientă și in tratamentul alopeciei areata [13] și în reducerea inflamației din colită [14]. De asemenea, inosina este eficientă în reducerea inflamației din șocul septic [15].

Mai mult, s-a studiat efectul inhibitorilor enzimelor implicate în metabolismul inosinei. Mofetil micofenolatul este un antimetabolit antiproliferativ care se comportă ca un inhibitor al inosin-monofosfat-dehidrogenazei și și-a dovedit eficiența sa în tratamentul unor boli autoimune precum granulomatoza Wegener [17].

Utilizări terapeutice ale isoprinosinei

În România, pe piața farmaceutică, isoprinosina se prezintă sub formă de comprimate albe, ca substanță activă cu indicații în infecții respiratorii virale, gripă, herpes sau ulcerații ale mucoasei bucale (produse de herpes simplex), herpes genital, herpes Zoster, varicelă severă sau complicată, rubeolă severă sau complicată, hepatită virală acută, hepatita B cronică activă, panencefalita sclerozantă subacută (PESS), pre-SIDA, papiloame virale, rezistență imunologică scăzută, ca terapie adjuvantă. Este indicată administrarea a doua comprimate isoprinosină de 3 ori pe zi pentru adulți și vârstnici și 50 mg/kg pe zi la copii. În cazul acestora din urmă, comprimatul poate fi zdrobit și dizolvat într-un lichid, de exemplu lapte sau suc de fructe. Tratamentul durează pe tot parcursul afecțiunii și încă 3 zile de la dispariția simptomelor.

Isoprinosina în infecțiile recurente

Pentru infecții recurente trebuie urmat un tratament complet continuând 1-2 zile după ameliorarea simptomelor. Ulterior, trebuie continuată utilizarea isoprinosinei în doză redusă de întreținere: 1-2 comprimate pe zi (pentru copii, jumătate din doza adultului), până la instalarea primelor semne de recurență. Apoi se va administra doza întreagă inițială înca 1-2 zile de la ameliorarea simptomelor.

În caz de infecții cronice, doza de 50 mg/kg pe zi se administrează după cum urmează: cazuri asimptomatice – 30 zile de tratament, 60 zile de pauză; simptome ușoare – 60 zile de tratament, 30 zile de pauză; simptome severe – 90 zile de tratament, 30 zile de pauză. Aceste doze pot fi repetate dacă medicul consideră necesar, sub supravegherea strictă a acestuia.

Efectele adverse ale isoprinosinei

Ca și alte medicamente, isoprinosina poate avea reacții adverse, de obicei rare și tranzitorii. Cea mai frecventă reacție adversă este creșterea concentrației de acid uric din plasmă și urină, reversibile la sfârșitul tratamentului. Mai pot apărea greața cu sau fără vărsături, disconfort epigastric, creșterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline sau azotului ureic din sânge, prurit, erupții cutanate, cefalee, vertij, oboseală, indispoziție, artralgii.

Referințe bibliografice:

1. Chen P, Goldberg DE, Kolb B, Lanser M, Benowitz LI (2002). „Inosine induces axonal rewiring and improves behavioral outcome after stroke”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (13): 9031–6;
2. Treatment of Multiple Sclerosis Using Over the Counter Inosine – Full Text View – ClinicalTrials.gov;
3. Uric Acid: Natural Scavenger Of Peroxynitrite. Alseres pharma drug description;
4. „ATC/DDD Index„. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=D06BB05;
5. www.pharmabook.net;
6. www.medhelp.org;
7. http://www.tiopoietine.info/Molixengl.htm;
8. Petrova M, Jelev D, Ivanova A, Krastev Z., Isoprinosine affects serum cytokine levels in healthy adults, J Interferon Cytokine Res. 2010 Apr;30(4):223-8;
9. Femiano F, Gombos F, Scully C.Oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL); open trial of surgery compared with combined therapy using surgery and methisoprinol in papillomavirus-related PVL, int J Oral Maxillofac Surg. 2001 Aug;
10. Campbell C, Levin S, Humphreys P, Walop W, Brannan R. Subacute sclerosing panencephalitis: results of the Canadian Paediatric Surveillance Program and review of the literature. BMC Pediatr. 2005 Dec 15;
11. Aydin OF, Senbil N, Kuyucu N, Gürer YK. Combined treatment with subcutaneous interferon-alpha, oral isoprinosine, and lamivudine for subacute sclerosing panencephalitis.Child Neurol. 2003 Feb;18(2):104-8;
12. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial.Georgala S, Katoulis AC, Befon A, Georgala C, Rigopoulos D., 2007 Apr;114(4):509;
13. Acta Derm Venereol. 2006;86(5):422-4. Inosiplex for treatment of alopecia areata: a randomized placebo-controlled study.Georgala S, Katoulis AC, Befon A, Georgala K, Stavropoulos PG.t;
14. Inosine reduces inflammation and improvesis survival in a murine model of colit J. G. Mabley1, P. Pacher1, L. Liaudet2, F. G. Soriano2, G. Hasko2, A. Marton1, C. Szabo1,2, and A. L. Salzman, Vol. 284, Issue 1, G138-G144, January 2003;
15. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 164, Number 7, October 2001, 1213-1220. Inosine Reduces Systemic Inflammation and Improves Survival in Septic Shock Induced by Cecal Ligation and Puncture. Lucas Liaudet, Jon G. Mabley, Francisco Garcia Soriano, Pal Pacher, Anita Marton, Gyorgy Hasco, Csaba Szabo;
16. Int J Oral Maxillofac Surg. 2001 Aug;30(4):318-22. Oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL); open trial of surgery compared with combined therapy  using surgery and methisoprinol in papillomavirus-related PVL. Femiano F, Gombos F, Scully C;
17. http://www.merckmanuals.com/professional/sec04/ch033/ch033k.html.

Dr. Mirela Popa