NOI OPORTUNITATI IN ADMINISTRAREA TRANSDERMICA A MEDICAMENTELOR

Pirvu-Dinu Cristina, Lupuliasa D.

Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila” – Bucuresti

Rezumat

Administrarea topica a medicamentelor pentru tratarea afectiunilor locale ale pielii este una din cele mai vechi modalitati de administrare a medicamentelor, dar administrarea topica a medicamentelor pentru cedarea transdermica este relativ noua si din ce in ce mai mult folosita. Dezvoltarea rapida pe care au cunoscut-o preparatele transdermice in ultimii ani se datoreaza avantajelor pe care le prezinta calea transdermica fata de cea clasica orala. Cea mai mare dificultate pentru a realiza transportul transdermic este chiar penetrarea pielii, care actioneaza ca o bariera. Optimizarea eliberarii substantelor medicamentoase prin pielea umana constituie un obiectiv important al terapiei moderne.Pentru a mari permeabilitatea pielii pentru transportul transdermic al substantelor medicamentoase au fost dezvoltate o serie de metode atât pasive cât si active. Dintre acestea am analizat pe scurt promotorii de penetratie si veziculele elastice.

Abstract

Topical drug administration for treating local skin disease is one of the oldest methods, but topical administration for transdermal route is relatively new and increasingly more used. The rapid development has met with failure transdermal preparations in recent years due to the advantages it presents to the classic oral route. The greatest difficulty to achieve transdermal transport even penetration of the skin, which acts as a barrier. Optimization drug delivery through human skin is an important goal of modern therapy. For increase skin permeability in transdermal transport of drug have been developed a number of both passive and active methods. Of these, we analyzed penetration promoters and elastic vesicles.

Administrarea transdermica a medicamentelor

Administrarea preparatelor medicamentoase pe cale transdermica pentru actiunea reflexa (cu efecte generale benefice) sau generala (in TTS-uri) ofera câteva avantaje fata de calea orala: evitarea factorilor care influenteaza absorbtia gastro-intestinala (variatiile de pH de-a lungul tractului gastro-intestinal, ingestia de alimente, motilitatea intestinala) precum si a limitarilor impuse de primul pasaj hepatic. Terapia sistemica prin administrarea topica poate conduce la nivele plasmatice controlate ale substantelor medicamentoase cu timp de injumatatire mic, la evitarea efectelor adverse ce pot apare dupa administrarea orala, la o crestere a compliantei datorita usurintei la administrare, a riscului minim de trauma, infectie sau alta vatamare a tesuturilor, permite o dozare constanta, evitând fluctuatiile care apar in caile traditionale de administrare. De asemeni s-a demonstrat ca, uneori, prin administrare transdermica poate fi mult imbunatatita biodisponibilitatea.

Terapia transdermica are insa si limitarile ei. Cel mai important dezavantaj este acela ca pielea actioneaza ca o bariera in doua directii controlând pierderea apei, a electrolitilor si a altor constituenti si intrarea substantelor medicamentoase si a celor vatamatoare din mediul exterior. Transferul transdermic este fezabil doar atunci când medicamentul poate sa patrunda in piele si sa ajunga la sistemul circulator in cantitate suficienta pentru a avea efect terapeutic. Dar pielea este practic o bariera lipsita de pori. Porii din piele sunt in mod normal atât de ingusti, incât ei permit doar trecerea unor entitati cu dimensiuni mai mici decât o milionime de milimetru. Pentru a mari permeabilitatea pielii pentru transportul transdermic al substantelor medicamentoase au fost dezvoltate o serie de metode atât pasive cât si active.

Structura pielii si rolul de bariera exercitat de aceasta

Pielea este un organ complex, cu o activitate vitala, care conditioneaza starea de sanatate a intregului organism. In alcatuirea pielii intra si anexele pielii, muschii proprii, vase de sânge si nervi. La adult, pielea are suprafata intre 1,5-1,8 m² si o greutate ce reprezinta 1/5 din greutatea corpului.

Functia de bariera a pielii este atribuita in principal stratului cornos. Acesta are o permeabilitate pentru apa de aproximativ 1000 de ori mai mica decât a celorlalte membrane biologice, datorita compozitiei lipidice unice si in special  aranjamentului structural exceptional al corneocitelor si a matricei lipidice intercelulare (Fig. 1). Rolul esential al lipidelor a fost demonstrat prin indepartarea acestora prin extractie cu solventi  ceea ce a dus la  cresterea cantitatii de apa pierduta transepidermal si a permeabilitatii pielii. In plus, s-a observat ca in cazul bolilor de piele, diminuarea proprietatilor de bariera se datoreaza anormalitatilor aparute in compozitia lipidica a stratului cornos, iar refacerea functiei de bariera poate fi obtinuta prin aplicarea topica de lipide specifice.

Stratul cornos are o compozitie unica in lipide, spre deosebire de alte membrane biologice. In principal aceasta consta in: ceramide (41%), colesterol (27%), esteri ai colesterolului (10%), acizi grasi (9%), colesterol sulfat (2%). Partea polara a stratului cornos este reprezentata de un grup heterogen format din sapte tipuri diferite de ceramide. Continutul bogat in ceramide cu lanturi lungi, neramificate si saturate (alifatice) organizate intr-o structura ordonata ofera membranei impermeabilitate, rezistenta la variatiile de temperatura, expunere UV si oxidare datorita contactului cu aerul.

Celulele moarte, corneocitele, sunt incrustate intr-o matrice lipidica dupa un model asemanator zidului de caramizi.. Stratul cornos este un tesut cu o structura eterogena, format din celule anucleate, plate, cu un continut bogat de proteine, in principal keratina, si spatii intercelulare bogate in lipide (Fig. 2).

Medicamentul este plasat pe piele in vederea unei actiuni locale sau pentru o actiune generala, dupa penetrare, prin diferitele straturi celulare ce constituie bariera cutanata. Interesul pentru o activitate sistemica este fondat pe posibilitatea de a evita primul pasaj hepatic, cât si al unui efect de rezervor de acumulare a medicamentului la nivelul pielii.

Actiunea locala este utila in afectiuni dermatologice, când se utilizeaza medicamente antipruriginoase, antiinflamatoare, antimicrobiene, antifungice, keratoplastice si keratolitice, iar actiunea generala se traduce prin utilizarea formelor moderne farmaceutice, si anume prin sistemele terapeutice transdermice, care au eliberare programata, controlata si prelungita.

Absorbtia substantelor medicamentoase prin piele

Absorbtia percutanata a unui compus reprezinta atingerea circulatiei sistemice dupa aplicarea topica. Poate fi divizata in trei etape:

• penetratia, care inseamna patrunderea unei substante intr-un anumit strat sau tesut.
• permeatia, adica trecerea compusului dintr-un strat in altul, acesta din urma fiind diferit atât functional cât si structural de primul.
• absorbtia, preluarea substantei de catre sistemul vascular (trecerea in vasele limfatice/sanguine), care se comporta ca un compartiment central.

Absorbtia cutanata este redusa in cazul tegumentelor normale,dar poate creste mult in prezenta unor leziuni. De regula, aplicarea pe piele urmareste obtinerea unor efecte locale, dar in conditiile unei absorbtii crescute pot aparea reactii adverse cu caracter toxic.In unele cazuri se urmareste absorbtia substantelor active prin piele in scopul obtinerii unei actiuni generale, cum este cazul nitroglicerinei administrate sub forma de unguent sau  emplastre.

Factorii care influenteaza absorbtia percutanata a unui compus includ: structura pielii; proprietatile fizico-chimice ale penetrantului; natura si caracteristicile fizico-chimice ale vehiculului in care a fost incorporata substanta activa; cantitatea de substanta activa incorporata.

Optimizarea eliberarii substantelor medicamentoase prin pielea umana

Optimizarea eliberarii substantelor medicamentoase prin pielea umana constituie un obiectiv important al terapiei moderne. In acest sens, s-au cercetat si se utilizeaza diverse mijloace prin intermediul carora sa se imbunatateasca fluxul medicamentos transdermal. Cresterea absorbtiei percutanate se poate realiza prin mijloace pasive (promotorii de penetratie, sistemele suprasaturate, acidul hialuronic, prodrogurile) incluse in unguente, creme, geluri si plasturi transdermici; modificarea stratului cornos prin hidratare sau folosirea promotorilor de absorbtie sau ablatia acestuia; traversarea stratului cornos prin utilizarea unor retele de microace; eliberarea transfoliculara; utilizarea de vezicule (lipozomi, niozomi, transferzomi, etozomi, etc.) ori de particule cu mare viteza sau prin mijloace active: utilizarea de metode asistate electric (iontoforeza, fonoforeza, electroporare, magnetoforeza, unde fotomecanice); utilizarea activarii prin fotoiradiere cu ajutorul unor polimeri fotosensibili.

1. Promotorii de permeatie sunt substante care influenteaza in mod reversibil structura stratului cornos, crescându-i permeabilitatea, astfel incât. Substanta activa sa fie absorbita in straturile imediat urmatoare si sa atinga circulatia sistemica. In literatura de specialitate au fost mentionate  diferite substante ca acceleratori de permeatie. Unele dintre acestea includ alcooli, glicoli (etanol, propanol, butanol, propilenglicol), alchilmetil sulfoxizi ca DMSO, pirolidone si derivati (N-metil 2-pirolidona), acizi si alcooli grasi (acidul oleic, lauric, stearic, alcoolul lauric), diferiti surfactanti (laurilsulfatul de sodiu, tween 20), terpene, etc.

Indiferent de natura chimica a substantelor, se presupune ca interactiile intre acestea si structura stratului cornos se pot produce in trei locuri: la capatul polar al lantului lipidic (A), la nivelul regiunilor apoase dintre gruparile polare (B) si printre lanturile hidrofobe ale bistratului.

Fig. 3: Locurile de actiune ale diferitilor promotori, ilustrând schimbarea structurii organizate in structura dezorganizata dupa incorporarea unui promotor de permeatie. Cercurile reprezinta promotorii polari (ex. propilenglicol, etanol), moleculele lineare promotori cum ar fi azona sau moleculele de acid oleic.

Selectia unui promotor pentru preparatele topice ar trebui sa se bazeze pe eficacitatea sa, lipsa toxicitatii si compatibilitatea cu ceilalti componenti ai formei farmaceutice. Un promotor ideal trebuie sa fie ideal din punct de vedere. farmacologic, inodor, incolor, netoxic, neiritant, nealergen, durata si modul de actiune al acestuia trebuie sa fie previzibila, reproductibila si reversibila. Din acest motiv au fost efectuate numeroase studii atât in vitro cât si in vivo, privind efectul diferitilor promotori asupra absorbtiei percutanate a substantelor medicamentoase, functie de natura chimica a acestora, concentratia in care sunt utilizati, dar si functie de substanta activa din preparat.

Factorii de care depinde eficacitatea unui promotor includ: natura substantei active, proprietatile fizico-chimice ale promotorului, cantitatea in care acesta se gaseste in formula, modul de actiune asupra stratului cornos.

2. Formatiuni veziculare ca sisteme de transport si cedare controlata prin piele

Una dintre cele mai controversate metode pentru transportul medicamentelor prin piele este folosirea formatiunilor veziculare ca sisteme de transport si cedare controlata prin piele.

Veziculele sunt particule coloidale umplute cu apa. Peretii acestor capsule sunt formati din molecule amfifilice cu conformatie de bistrat. In exces de apa, aceste molecule pot forma unul (vezicule unilamelare) sau mai multe (vezicule multilamelare) bistraturi concentrice. Medicamentele hidrofilice pot fi retinute in compartimentul intern care contine apa, iar substantele amfifilice, lipofilice si hidrofilice incarcate se pot asocia cu bistraturile lipidice prin interactiuni hidrofobice si/sau electrostatice.

De obicei veziculele sunt formate din fosfolipide si din agenti tensioactivi anionici. Compozitia le influenteaza caracteristicile fizico-chimice precum marimea, sarcina electrica, starea termodinamica, lamelaritatea si elasticitatea bistratului. Aceste caracteristici au un efect semnificativ in comportarea veziculelor ca un sistem de transport al substantelor medicamentoase. Au fost dezvoltate o serie de sisteme veziculare lipidice de transport: aquazomi, archaeozomi, discozomi, etozomi, niozomi, transferozomi, vesozomi, virozomi, etc. Cele mai frecvent utilizate vezicule pentru transportul transdermic sunt transferozomii si etozomii.

Transferozomii dispun de o capacitate de entrapare ridicata, care protejeaza medicamentul incapsulat de degradare; datorita ultradeformabilitatii lor, transferozomii se pot strecura prin pori de pâna la mai putin de o zecime din dimetrul lor, ceea ce le permite patrunderea in pielea intacta; sunt biocompatibili si biodegradabili pentru ca sunt obtinuti din fosfolipide naturale, prepararea si metodele de caracterizare sunt simple; pot sa asigure transportul transdermic atât pentru  moleculele mai usoare cât si pentru moleculele cu mase moleculare mari; depinzând de o anumita compozitie si un anume mod de administrare, faciliteaza o terapie specifica si minimizeaza efectele sistemice adverse.

Etozomii faciliteaza transportul medicamentelor prin piele atât transdermic cât si dermic; compozitia lor este sigura; profilul toxicologic al componentei etozomale este bine documentat; complianta ridicata a pacientului pentru ca medicamentul etozomal este administrat sub forma semisolida (gel sau crema); relativ simplu de obtinut, fara sa fie nevoie de investitii tehnice complicate pentru producerea lor; sistemul etozomal este pasiv, neinvaziv si este disponibil comercializarii imediate.

Concluzii

Descoperirea veziculelor ultradeformabile a insemnat relansarea cercetarilor privind utilizarea veziculelor pentru transportul transdermic al medicamentelor. Etozomii si transferozomii au fost aplicati intr-o serire de domenii terapeutice. Studiile efectuate de diversi cercetatori au demonstrat ca veziculele elastice pot fi folosite cu succes nu numai in transportul moleculelor mici, lipofile si potente ci si in transportul unor medicamente cu molecule mari si mai putin active.

Rezultatele testarilor efectuate cu o gama larga de substante active apartinând unor clase terapeutice diferite au demonstrat ca formularile cu etozomi si transferozomi sunt mai eficiente pentru transportul transdermic al substantelor entrapate, comparativ cu lipozomii si formularile topice clasice. Astfel, se poate spune ca utilizarea formularilor cu vezicule elastice creeaza premisele dezvoltarii unor medicamente transdermice inovative cu eficienta sporita.

Bibliografie

1. Touitou E., Barry W. B. – Enhancement in Drug Delivery, Taylor & Francis Group, LLC, 2007
2. Honeywell-Nguyen P. L., Bouwstra J. A. – Vesicles as a Tool for Transdermal and Dermal Delivery, Drug discovery Today: Technologies, 2005, 2, pag. 67-74
3. Cevc G. – Transfersomes: Innovative Transdermal Drug Carriers, Modified Release Drug Delivery Technology, Rathbone J. M., Hadgraft J., Roberts M. S. (eds.), Marcel Dekker Inc., 2003
4. Dinu-Pirvu C., Ortan A., Hlevca C. – Elastic Vesicles as Drug Carriers through the Skin, Farmacia, nr.2, vol 58, 2010, pag. 128-135