Pantoprazol – date farmacologice si utilizare in afectiuni gastrice

Inhibarea depinde de doza si afecteaza atat secretia bazala, cat si pe cea stimulata de acid. La majoritatea pacientilor, remisia simptomelor pirozisului si refluxului acid sunt obtinute intr-o saptamana. Pantoprazolul reduce aciditatea de la nivelul stomacului si, astfel, creste nivelul de gastrina in mod proportional cu reducerea aciditatii. Cresterea nivelului de gastrina este reversibila. Deoarece pantoprazolul se leaga de enzima distal de nivelul receptorului, acesta poate inhiba secretia de acid clorhidric in mod independent de stimularea acestuia de catre alte substante (acetilcolina, histamina, gastrina). Efectul este acelasi indiferent daca substanta activa este administrata pe cale orala sau intravenoasa.

Valorile gastrinei à jeun cresc sub tratament cu pantoprazol. In cazul utilizarii de scurta durata, acestea nu depasesc limita superioara a normalului. In cazul tratamentului de lunga durata, nivelurile gastrinei se dubleaza in majoritatea cazurilor. Cu toate acestea, cresteri excesive apar doar in cazuri izolate. Se observa doar o crestere usoara, pana la moderata, a numarului de celule endocrine specifice (ECL) de la nivelul stomacului, iar intr-o minoritate de cazuri, in timpul tratamentului de lunga durata, hiperplazie simpla pana la adenomatoida. Totusi, conform studiilor realizate pana in prezent, formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipica) sau carcinoizi gastrici constatati in experimentele la animale nu a fost observata la om.

Studii privind tratamentul cu pantoprazol

Intr-o analiza retrospectiva a 17 studii efectuate la 5960 de pacienti cu boala de reflux gastroesofagian (BRGE) care au fost tratati cu 20 mg pantoprazol in monoterapie, simptomele asociate cu refluxul acid, de exemplu pirozis si regurgitarea acida, au fost evaluate in conformitate cu metodologia standardizata. O conditie pentru studiile selectate a fost sa aiba cel putin un punct de inregistrare pentru simptomatologia refluxului acid o data la 2 saptamani. In aceste studii, diagnosticul BRGE s-a bazat pe evaluarea endoscopica, cu exceptia unui studiu in care includerea pacientilor s-a bazat doar pe simptomatologie.

In aceste studii, procentul pacientilor care au prezentat ameliorarea completa a pirozisului dupa 7 zile a variat intre 54,0% si 80,6% in grupul tratat cu pantoprazol. Dupa 14 si 28 de zile, ameliorarea completa a pirozisului a fost prezenta la 62,9% pana la 88,6%, respectiv la 68,1% pana la 92,3% dintre pacienti. Pentru ameliorarea completa a regurgitarii acide au fost obtinute rezultate similare ca in cazul pirozisului. Dupa 7 zile, procentul pacientilor la care s-a obtinut incetarea completa a regurgitarii acide a variat intre 61,5% si 84,4%, dupa 14 zile intre 67,7% si 90,4%, iar dupa 28 de zile intre 75,2% si 94,5%.

Pantoprazolul s-a dovedit in mod constant a fi superior fata de placebo si antagonisti ai receptorilor histaminergici (ARH2) si nu inferior fata de alte IPP. Ratele de ameliorare a simptomelor de reflux acid au fost in mare masura independente de stadiul initial al BRGE.

Este indicat in tratamentul de scurta durata al simptomelor de reflux gastroesofagian (de exemplu pirozis, regurgitare de acid) la adulti.

Contraindicatii

Pantoprazolul este contraindicat in urmatoarele cazuri:

• hipersensibilitate la substanta activa
• administrarea concomitenta cu atazanavir

Reactiile adverse raportate pot fi urmatoarele:

Mai putin frecvente: cefalee, ameteala, diaree, greata / varsaturi, balonare, constipatie, xerostomie, durere si disconfort abdominal, eruptie cutanata tranzitorie / exantem /eruptie, prurit, astenie, oboseala, stare generala de rau, valori serice crescute ale enzimelor hepatice (transaminaze, γ-GT), tulburari de somn

Rare: tulburari de vedere / vedere incetosata, urticarie, edem angioneurotic, artralgii, mialgii, hiperlipidemii si cresteri ale valorilor serice ale lipidelor (trigliceride, colesterol), modificari in greutate, temperatura crescuta a corpului, edem periferic, hipersensibilitate, valori serice crescute ale bilirubinei, depresie.

Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie, dezorientare.

Cu frecventa necunoscuta: nefrita interstitiala, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell, eritem polimorf, fotosensibilitate, hiponatremie, leziuni hepatocelulare, icter, insuficienta hepatocelulara, halucinatii, confuzie.

Pantoprazol poate reduce absorbtia substantelor active a caror biodisponibilitate este dependenta de pH-ul gastric (de exemplu ketoconazol).

S-a demonstrat ca prin administrarea concomitenta de atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg cu omeprazol (40 mg o data pe zi) sau de atazanavir 400 mg cu lansoprazol (60 mg in doza unica) la voluntari sanatosi s-a obtinut o reducere substantiala a biodisponibilitatii atazanavirului. Absorbtia atazanavirului este pH-dependenta. In consecinta, pantoprazolul nu trebuie administrat concomitent cu atazanavir.

Biotransformare. Interactiuni

Pantoprazolul este metabolizat in ficat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450. Nu poate fi exclusa o interactiune a pantoprazolului cu alte substante care sunt metabolizate de acelasi sistem enzimatic. Cu toate acestea, nu au fost observate interactiuni semnificative clinic in testele specifice cu carbamazepina, cafeina, diazepam, diclofenac, digoxina, etanol, glibenclamida, metoprolol, naproxen, nifedipina, fenitoina, piroxicam, teofilina si contraceptive orale continand levonorgestrel si etinil estradiol.

Desi in studiile clinice de farmacocinetica nu au fost observate interactiuni in timpul administrarii concomitente de fenprocumona sau warfarina, au fost raportate cateva cazuri izolate de modificari ale Raportului International Normalizat (INR). In consecinta, la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice (de exemplu fenprocumona sau warfarina), se recomanda monitorizarea timpului de protrombina/INR-ului dupa initierea, terminarea sau in timpul utilizarii neregulate de pantoprazol.

Nu au existat interactiuni cu antiacide administrate concomitent.

Farmacocinetica nu variaza dupa administrarea de doze unice sau repetate. Pentru dozele cuprinse in intervalul 10 – 80 mg, cinetica plasmatica a pantoprazolului este liniara atat dupa administrarea orala, cat si dupa cea intravenoasa.

Dupa administrare orala, pantoprazolul este absorbit complet si rapid.

Biodisponibilitatea absoluta obtinuta din comprimat a fost identificata ca fiind de aproximativ 77 %. In medie, la aproximativ 2,0 ore – 2,5 ore (tmax) dupa administrarea unei doze orale unice de 20 mg, sunt atinse concentratii serice maxime (Cmax) de aproximativ 1-1,5 μg/ml, iar aceste valori raman constante dupa administrarea de doze repetate. Ingestia concomitenta de alimente nu are influenta asupra biodisponibilitatii (ASC = aria de sub curba sau Cmax), insa creste variabilitatea timpului de decalare.

Volumul de distributie este de aproximativ 0,15 l/kg, iar legarea de proteinele serice este de aproximativ 98%.

Clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/ora/kg, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) de aproximativ 1 ora. Au existat putine cazuri de subiecti cu eliminare intarziata. Ca urmare a legarii specifice a pantoprazolului de pompele protonice ale celulelor parietale, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu se coreleaza cu durata mult mai mare a actiunii (inhibarea secretiei de acid).

Pantoprazolul este metabolizat aproape exclusiv in ficat. Eliminarea renala reprezinta calea principală de excretie (aproximativ 80%) pentru metabolitii pantoprazolului; restul este excretat prin fecale.

Principalul metabolit existent atat in ser, cat si in urina, este desmetilpantoprazolul, care este conjugat cu sulfat. Timpul de injumatatire plasmatica al principalului metabolit (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare decat cel al pantoprazolului.

Recomandari la pacienti cu insuficienta renala, hepatică si la varstnici

Nu se recomanda reducerea dozei atunci cand pantoprazolul este administrat la pacienti cu functie renala afectata (inclusiv pacienti sub dializa, care indeparteaza doar cantitati neglijabile de pantoprazol). In ceea ce priveste subiectii sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica al pantoprazolului este scurt. Desi principalul metabolit are un timp de injumatatire plasmatica mai lung (2-3ore), excretia este in continuare rapida si astfel acumularea nu are loc.

Dupa administrarea de pantoprazol la pacienti cu insuficienta hepatica (clasele A, B si C Child-Pugh), valorile timpului de injumatatire plasmatica au crescut pana la 3-7 ore si valorile ASC au crescut cu un factor de 3-6, in timp ce Cmax a crescut doar putin in comparatie cu subiectii sanatosi, respectiv cu un factor de 1,3.

Cresterile usoare ale ASC si Cmax la voluntarii varstnici in comparatie cu subiectii tineri nu au fost relevante din punct de vedere clinic.

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice conventionale privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea.

In studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuate la sobolani au fost observate neoplasme neuroendocrine. In plus, intr-unul dintre studii, la nivelul fundului gastric al sobolanilor au fost identificate papiloame cu celule scuamoase. Mecanismul care conduce la formarea carcinoizilor gastrici de catre benzimidazoli substituiti a fost investigat cu atentie si a permis concluzia ca aceasta este o reactie secundara la cresterea masiva a valorilor gastrinei serice aparute la sobolani in timpul tratamentului cronic cu doze mari.

In studiile cu durata de 2 ani realizate la rozatoare s-a observat un numar crescut de tumori hepatice la sobolani (numai intr-un singur studiu la sobolani) iar la femelele de soareci a fost interpretat ca fiind datorat vitezei mari de metabolizare a pantoprazolului in ficat.

In grupul sobolanilor tratati cu cea mai mare doza (200 mg/kg) in cadrul unui studiu cu durata de 2 ani a fost observata o crestere usoara a transformarilor neoplazice ale tiroidei. Aparitia acestor neoplasme este asociata cu modificarile induse de pantoprazol asupra descompunerii tiroxinei in ficatul de sobolan. Deoarece doza terapeutica la om este mica, nu sunt de asteptat reactii adverse asupra glandelor tiroide.

In studiile la animale (sobolani) cu 5 mg/kg s-a constatat asa-numitul NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – nivelul la care nu se observa reactii adverse) pentru embriotoxicitate. Investigatiile au indicat lipsa semnelor de afectare a fertilitatii sau a efectelor teratogene.

Penetrarea placentei a fost investigata la sobolan si s-a dovedit ca a crescut odata cu varsta de gestatie. In consecinta, concentratia de pantoprazol la fat este crescuta la scurt timp inainte de nastere.

Bibliografie

1.       Sanders SW. Pathogenesis and treatment of acid peptic disorders: comparison of proton pump inhibitors with other antiulcer agents. Clin Ther 1996; 18: 2-34

2.       Escourrou J, Deprez P, Saggioro A, et al. Maintenance therapy with pantoprazole 20 mg prevents relapse of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:     1481-91

3.       Bardhan KD. Pantoprazole: a new proton pump inhibitor in the management of upper gastrointestinal disease. Drugs of Today 1999; 35: 773-808

4.       Gonzalez E, Gutierrez E, Galeano C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney International 2008;73:940-6

Autor: Asist univ. dr. Carolina Negrei, medic rezident medicina interna,

Catedra de  Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București