Abordarea terapeutică a osteoporozei

Osteoporoza este o boală frecventă, afectează mai des vârstnicii, îndeosebi femeile. În osteoporoză, structura și rezistența osului sunt afectate deoarece mai mult țesut osos se pierde decât se formează în procesul de remodelare. Osteoporoza este asimptomatică până în momentul în care o fractură se produce. Fracturile conduc la dizabilitate de durată și la o calitate scăzută a vieții, generând costuri ridicate pentru individul afectat și pentru societate ca întreg.

Osteoporoza este așadar o problemă de sănătate publică, trebuie diagnosticată și tratată prompt pentru a preveni fracturile și a minimiza consecințele acestora. Dacă osteoporoza este secundară altei boli, aceasta din urmă trebuie corectată. Bifosfonații reprezintă medicația de primă alegere în osteoporoză. Calciul și vitamina D trebuie suplimentate la persoanele cu osteoporoză. Un stil de viață sănătos poate îmbunătăți calitatea osului și tonusul mușchilor care susțin corpul.

Osteoporoza: definiție, criterii de diagnostic

Osteoporoza este o boală sistemică a scheletului, caracterizată prin scăderea densității osoase, afectarea structurii osului și compromiterea rezistenței acestuia, cu creșterea fragilității osului și risc crescut de fracturi [1]. Pentru diagnosticarea osteoporozei se folosește ca indicator scorul T, care indică cu câte deviații standard (SD) este mai mică densitatea minerală osoasă a pacientului față de densitatea minerală osoasă medie a adultului tânăr; un scor T mai mic de -2,5 conduce la stabilirea diagnosticului de osteoporoză. Osteoporoza este considerată severă atunci când scorului T mai mic de -2,5 i se adaugă și antecedente de fracturi de fragilitate [2].

Incidență, costuri, previziuni

Se estimează că osteoporoza afectează la nivel mondial 200 de milioane de femei; aproximativ 10% dintre femeile sub 70 de ani, 20% dintre femeile cu vârste cuprinse între 70 și 80 de ani de ani și aproape jumătate dintre femeile cu vârsta peste 80 de ani suferă de osteoporoză [3]. 75 de milioane de persoane din Europa, SUA și Japonia suferă de osteoporoză [3]. În România, în 2010, s-au înregistrat aproximativ 94.000 de fracturi legate de fragilitatea osoasă. Numărul persoanelor peste 50 de ani cu osteoporoză a fost de aproximativ 590.000 [3]. Global, se estimează că una din trei femei peste 50 de ani va prezenta fracturi osteoporotice; pentru bărbați, estimarea este că unul din cinci bărbați cu vârsta peste 50 de ani va avea de-a lungul vieții o fractură pe fond de osteoporoză. Aceste estimări coroborate cu creșterea speranței de viață și cu creșterea ponderii populației vârstnice transformă osteoporoza într-o adevărată epidemie [3].

Remodelarea osoasă

Osul este alcătuit din două tipuri de țesuturi:

• țesutul osos cortical sau osul compact, dens și dur, care alcătuiește învelișul osos. Asigură în principal suportul corpului și face posibilă locomoția;
• țesutul osos spongios sau trabecular, mai puțin dens, care se află în partea de interior a osului, localizat la extremitățile oaselor lungi și la nivelul vertebrelor. Acest tip de țesut este bogat vascularizat și conține măduvă roșie, unde are loc formarea elementelor figurate ale sângelui.

Oasele se află într-o permanentă stare de remodelare. Procesul de resorbție osoasă (osteoliză) este controlat în principal de osteoclaste, iar procesul de osteogeneză este controlat în principal de osteoblaste. Pierderea de masă osoasă caracteristică osteoporozei apare din cauza dezechilibrului dintre resorbția osoasă și refacerea țesutului osos, predominând fenomenul resorbtiv. Maximul masei osoase se atinge în jurul vârstei de 20 de ani. După o perioadă de stabilitate, pe măsura înaintării în vârstă, începe procesul de pierdere a masei osoase. Pierderea de masă osoasă apare la ambele sexe după 35 de ani, este lentă și afectează atât osul cortical, cât și osul trabecular. La femei apare și o fază accelerată, tranzitorie, în primii ani de menopauză, în care se pierde disproporționat os trabecular, ca urmare a deficitului estrogenic [4].

Osteoporoza – clasificare

În funcție de factorii care afectează metabolismul osos, osteoporoza poate fi clasificată ca osteoporoză primară sau secundară.

Osteoporoza primară este osteoporoză de involuție și aceasta poate fi subclasificată în [5]:

• osteoporoza de involuție de tip I (sau osteoporoza postmenopauză). Cauza este deficitul de estrogeni; afectează mai ales oasele spongioase. Femeile sunt mai susceptibile la acest tip de osteoporoză.
• osteoporoza de involuție de tip II (osteoporoza senilă). Apare din cauza îmbătrânirii oaselor compacte și spongioase; pierderea de masă osoasă are loc la nivelul ambelor tipuri de oase.

Osteoporoza secundară poate avea mai multe cauze [6]:

• stilul de viață: aport insuficient de vitamina D, consum crescut de sare, fumat activ sau pasiv, abuz de alcool, imobilizare la pat, indice de masă corporală mic, căderi frecvente, aport scăzut de calciu, activitate fizică insuficientă, exces de vitamina A;
• cauze genetice: fibroză chistică, Osteogenesis imperfecta, hemocromatoză, boala Gaucher, homocistinurie, porfirie etc.;
• boli endocrine: obezitate centrală, sindrom Cushing, diabet zaharat tip I sau II, hiperparatiroidism, tirotoxicoză, hipogonadism, hiperprolactinemie, anorexie nervoasă etc.;
• boli gastrointestinale (cu malabsorbție de calciu și vitamina D): boală celiacă, chirurgie gastrointestinală, chirurgie bariatrică, intestin iritabil, boli pancreatice, ciroză biliară primară etc.;
• boli hematologice: hemofilie, leucemie și limfoame, siclemie, mielom multiplu, talasemie etc.;
• afectări neurologice sau musculoscheletice: epilepsie, scleroză multiplă, distrofie musculară, boala Parkinson, accident vascular cerebral etc.;
• boli reumatologice și autoimune: spondilită anchilozantă, lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă etc.;
• alte situații patologice: imunosupresie, boală pulmonară obstructivă cronică, insuficiență cardiacă congestivă, acidoză metabolică cronică, depresie, insuficiență renală în stadiu terminal, hipercalciurie, sarcoidoză, scădere severă în greutate etc.;
• medicamente: antiacide cu aluminiu, anticonvulsivante, inhibitori de aromatază (exemestan, letrozol, anastrozol), barbiturice, citostatice, corticosteroizi (doze mai mari de 5 mg/zi prednison sau echivalent, administrat cel puțin 3 luni), furosemid, analogi de gonadorelină (goserelină, leuprorelină, triptorelină, litiu, ciclosporină, tacrolimus, metotrexat, inhibitori de pompă de protoni, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, tamoxifen, tiazolidindione antidiabetice, hormoni tiroidieni (în exces), vitamina A (în exces) etc.

În toate situațiile de osteoporoză secundară, atitudinea terapeutică trebuie să fie de controlare a afecțiunii primare.

Factorii de risc ai osteoporozei

Factorii de risc pentru osteoporoză și fracturi osteoporotice sunt: densitatea minerală osoasă scăzută, sexul feminin, vârsta înaintată, antecedente de fracturi de fragilitate în perioada adultă (mai ales fracturi vertebrale și fracturi de șold), fracturi osteoporotice la rude de gradul întâi, greutate corporală redusă sau indice de masă corporală redus, osteoporoză instalată sub 45 de ani, osteoporoză secundară (mai ales consecutivă artritei reumatoide), corticoterapie orală prezentă sau în antecedente, fumat, consum de mai mult de 3 băuturi alcoolice standard pe zi, aport scăzut de calciu, hipovitaminoză D, imobilizare sau activitate fizică scăzută, căderi recente, deficiențe cognitive, tulburări de vedere [7].

Osteoporoza și lipsa vitaminei D

Abordarea terapeutică a osteoporozei

Prevenirea și tratamentul osteoporozei se bazează pe scăderea fatorilor de risc modificabili, în vederea creșterii densității minerale osoase și reducerii ratelor fracturilor. Este necesară suplimentarea adecvată a dietei cu calciu și vitamina D. Tratamentul farmacologic conține medicamente antiresorbtive osoase (bifosfonați, estroprogestative, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, calcitonină, anticorpi monoclonali anti-RANKL) și medicamente care stimulează regenerarea osului (analogi ai hormonului paratiroidian tip teriparatid, ranelat de stronțiu) [8].

Obiectivul primar al abordării osteoporozei este prevenția. Copiii, adolescenții și adulții tineri trebuie încurajați să aibă un stil de viață sănătos care să conducă la formarea a cât mai multă masă osoasă. Cu înaintarea în vârstă, atunci când pierderea fiziologică de masă osoasă devine patologică și apare osteoporoza, obiectivul este stabilizarea masei osoase și prevenirea fracturilor. În cazul pacienților care au suferit fracturi, obiectivele tratamentului sunt reducerea durerii și minimizarea infirmităților, îmbunătățirea calității vieții și prevenirea unor căderi și fracturi ulterioare, inclusiv prin gestionarea atentă a altor medicamente pe care pacientul le folosește [7]. De primă alegere în tratamentul osteoporozei sunt alendronatul, risedronatul, acidul zoledronic și denosumabul. Alternativa este reprezentată de ibandronat, raloxifen și teriparatid. Calcitonina se poate folosi în cazuri refractare [7].

Medicamentele antiresorbtive în osteoporoză

Bifosfonați

Bifosfonații inhibă resorbția osoasă prin scăderea numărului de osteoclaste, inhibarea maturării și recrutării osteoclastelor, a aderării lor la os și a duratei lor de viață [7]. Biodisponibilitatea orală a bifosfonaților este foarte redusă (sub 1%) și este și mai mult scăzută de administrarea concomitentă cu alimente sau băuturi. De aceea, administrarea se face exclusiv dimineața, pe stomacul gol, numai cu apă. Toți bifosfonații sunt captați în os, având un timp de înjumătățire biologic lung, de ani de zile (acest lucru permite administrări la intervale mari de timp) [7]. Pentru majoritatea femeilor aflate în postmenopauză cu osteoporoză, bifosfonații administrați oral reprezintă tratamentul de primă intenție datorită eficacității lor, costului rezonabil și disponibilității datelor de siguranță pe termen lung.

Tabel 1. Bifosfonați folosiți în tratamentul osteoporozei [9]

Risendronatul și alendronatul scad riscul de fractură vertebrală și de șold. Pacienților cărora li se administrează bifosfonați trebuie să li se administreze vitamina D și suplimente cu calciu. Administrarea bifosfonaților intravenos, în doze mai mari și/sau la intervale mai scurte decât cele folosite în tratamentul osteoporozei se practică pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, precum și pentru tratamentul hipercalcemiei induse de tumori însoțite sau nu de metastaze osoase.

În acest scop, acidul ibandronic se administrează în doze de 6 mg la 3-4 săptămâni (Iasibon) [9], acidul zoledronic se administrează în doze de 4 mg la 3-4 săptămâni (Acid zoledronic, Desibon, Zerlinda, sol. perf. sau concentrat pentru sol. perf. 4 mg). Acidul clodronic (Bonefos, Sindronat) și acidul pamidronic (pamidronat) se administrează în perfuzie intravenoasă, în cicluri de tratament de câteva zile consecutive, urmate de pauze de câteva luni, pentru normalizarea hipercalcemiei asociate tumorilor maligne [9]. Folosirea bifosfonaților în tumori are la bază faptul că, prin modificarea microstructurii măduvei osoase consecutive inhibării resorbției osteoclastice osoase, țesutul osos devine mai puțin permisiv la creșterea celulei tumorale; în plus, bifosfonații au și acțiune antiangiogenică și acțiune analgezică [10].

Contraindicațiile bifosfonaților

Bifosfonații sunt contraindicați la pacienții cu hipocalcemie (hipocalcemia preexistentă trebuie investigată și tratată cu vitamina D înainte de începerea tratamentului), hipersensibilitate la bifosfonați și insuficiență renală severă (rata filtrării glomerulare ≤ 35 ml/min. pentru alendronat și acid zoledronic și ≤ 30 ml/min. pentru alți bifosfonați). Nu se folosesc în sarcină și alăptare. Administrarea orală este contraindicată la persoanele cu anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană (strictura esofagiană) și incapacitate de a sta în poziție verticală timp de cel puțin 30-60 de minute după administrarea medicamentului. Bifosfonații se utilizează cu prudență la pacienții cu afecțiuni gastrointestinale superioare [2].

Reacții adverse rare ale bifosfonaților sunt osteonecroza maxilarului și fracturile femurale atipice. Mai ales pacienților fumători sau care se află în tratament cu corticosteroizi li se recomandă examen stomatologic și rezolvarea problemelor dentare înainte de începerea administrării corticosteroizilor. Pe parcursul tratamentului este de preferat să se evite intervențiile stomatologice. De asemenea, pacienții trebuie consiliați să mențină o bună igienă orală, să meargă periodic la controale stomatologice și să raporteze prompt simptome ca mobilitate dentară, dureri sau edeme la nivelul cavității bucale [2].

Administrarea săptămânală sau lunară (folosite în prezent) au reacții adverse gastrointestinale mai reduse decât bifosfonații administrați zilnic, mod de folosire depășit în prezent. Reacțiile adverse gastrointestinale cuprind iritații gastrointestinale cu pirozis, cele severe (perforații, ulcerații, hemoragii) fiind rare; folosirea unui alt bifosfonat poate diminua reacțiile adverse gastrointestinale [7].

După administrare intravenoasă pot apărea dureri scheletice; dacă sunt severe, poate fi necesară întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse de fază acută după administrarea intravenoasă a bifosfonaților iau forma simptomelor gripale, cu febră, mialgie, artralgii [7].

Osteoporoza în afecțiunile hepatice colestatice

Durata optimă a administrării bifosfonaților este încă un subiect asupra căruia comunitatea medicală nu a stabilit un acord. Ca urmare a remanenței în os, bifosfonații inhibă resorbția osoasă și după întreruperea tratamentului, de aceea unii medici recomandă vacanțe terapeutice. În general, alendronatul și risedronatul se administrează 5 ani și se face pauză 1 an, iar acidul zoledronic se administrează 3 ani și se face pauză 2-3 ani. Dacă riscul de fractură e mic, nici nu e nevoie de reinițierea tratamentului [7].

Estrogeni și estroprogestative (terapia de substituție hormonală)

Deficitul estrogenic este direct responsabil de pierderea de masă osoasă.  Estroprogestativele nu se folosesc uzual în tratamentul osteoporozei, dar unele femei cu simptome deranjante ale menopauzei pot primi, pentru o anumită perioadă, doze mici de hormoni sexuali. Riscul tromboembolic al estroprogestativelor este crescut, iar teama de creștere a riscului neoplazic limitează mult acceptarea acestor medicamente de către paciente [7].

Agoniști-antagoniști estrogenici sau modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM): raloxifen, bazedoxifen

Aceste medicamente au acțiune agonist estrogenică în os și de tip antagonist estrogenică la nivelul sânului și uterului. Se folosesc pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei postmenopauză, având ca avantaj reducerea riscului de cancer mamar invaziv [7]. Raloxifen reduce numărul fracturilor vertebrale, dar nu și pe cel al fracturilor non-vertebrale. Raloxifen și bazedoxifen au efecte pozitive asupra metabolismului lipidic, reducând nivelurile de colesterol total și de LDL-colesterol [7].

Calcitonina

Calcitonina (Miacalcic sol. inj.) este folosită pentru prevenirea pierderii acute de masă osoasă care poate apărea în cazul unei imobilizări neaşteptate ca urmare a unei fracturi recente din cauza osteoporozei [11]. Calcitonina este un hormon calciotrop, care inhibă acțiunea osteoclastelor, producând o scădere a resorbției osoase. Utilizarea ei în fracturi se bazează și pe acțiunea analgezică.

Denosumab

Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe o linie celulară provenită din celule ovariene de hamster [12]. Denosumab împiedică legarea ligandului receptorului activator al factorului nuclear kappa-B (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL) de receptorii RANK și scade astfel activarea, migrarea și diferențierea osteoclastelor, cu scăderea resorbției osoase, creșterea densității minerale osoase și scăderea riscului de fracturi [12] postmenopauză. La femeile în postmenopauză reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold. Prolia se administrează subcutanat, o doză de 60 mg (o seringă preumplută) la 6 luni; administrarea se face la nivelul coapselor, abdomenului sau brațului [12]. Înainte de inițierea tratamentului hipocalcemia trebuie corectată. Reacțiile adverse ale denosumabului includ infecții, dermatită, erupții cutanate și eczeme [12]. A nu se confunda acest medicament (Prolia) cu doza mai mare de denosumab  (Xgeva, 120 mg), care se administrează subcutanat, 120 mg la fiecare 4 săptămâni la adulții cu metastaze osoase secundare tumorilor solide, pentru prevenirea fracturilor sau altor evenimente asociate sistemului osos. Xgeva se poate folosi și pentru tratamentul adulților cu tumori osoase inoperabile [13].

Medicamente anabolice osoase

Teriparatid conține o secvență de aminoacizi identică cu a hormonului paratiroidian, fiind un analog al hormonului paratiroidian. Teriparatid crește rata de formare osoasă, rata de remodelare a osului și numărul și activitatea osteoblastelor. Teriparatida (Forsteo) se administrează prin injecţie subcutanată la nivelul coapsei sau abdomenului, 20 micrograme o dată pe zi. Durata tratamentului este de maximum 24 de luni, deoarece există preocupări legate de creșterea incidenței osteosarcomului la administrare de durată mai lungă [14].

Un alt medicament analog al hormonului paratiroidian este abaloparatida, autorizată de FDA în Statele Unite, dar încă neautorizată în Europa. Stronțiu ranelat (Osseor) este un alt anabolizant osos folosit în tratamentul osteoporozei, dar pentru care autoritățile de reglementare recomandă limitarea folosirii din cauza riscului cardiovascular (Recomandarea CHPM 26/04/2013).

Stil de viață

Aportul adecvat de calciu și de vitamina D este foarte important în prevenție și tratament. Întreruperea consumului de tutun și a consumului excesiv de alcool ajută la o mai ușoară gestionare a osteoporozei. Influența negativă a alcoolului este complexă; predispune la căderi din cauza incoordonării motorii, determină deficiență de calciu și favorizează boala hepatică cronică, care poate favoriza deficitul de vitamină D. Persoanele predispuse la osteoporoză trebuie sfătuite să nu consume mai mult de 7 băuturi/săptămână (o unitate standard de băutură reprezintă 120 ml de vin, 30 ml de lichior sau 260 ml de bere) [6]. Pacienții osteoporotici trebuie să nu consume mai mult de 1-2 cafele pe zi [6]. Exercițiile fizice regulate permit întărirea musculară și scad riscul de cădere. Mersul pe jos, 30-40 de minute pe ședință, de 3 ori pe săptămână, poate fi combinat cu exerciții pentru spate și postură. În cazul vârstnicilor, aceste exerciții ajută la încetinirea pierderii osoase, la îmbunătățirea echilibrului și la creșterea forței musculare, reducând în final riscul de cădere [6]. Prevenirea căderilor poate fi făcută și prin modificarea mediului ambiant al persoanei cu osteoporoză. Iluminatul corespunzător, lipsa obstacolelor din direcția de deplasare, renunțarea la covoare pe care se poate aluneca și folosirea unor suporturi de sprijin pot preveni căderile și astfel fracturile.

Vitamina D

Vitamina D este necesară pentru absorbția calciului și integritatea oaselor. La nivelul intestinului vitamina D stimulează absorbţia calciului, fosforului şi magneziului; la nivel renal, stimulează reabsorbţia tubulară a calciului şi fosforului. Dozele recomandate de vitamină D sunt de 600 UI/zi până la vârsta de 70 de ani la adulți și 800 UI/zi peste această vârstă. Principalele surse alimentare de vitamina D includ laptele, peștele de apă sărată, ouăle și ficatul. Farmacologic, se folosesc vitamina D3 (colecalciferol) și alfacalcidol (Alpha D3 capsule moi). Alfacalcidolul este un analog de sinteză al vitaminei D, care se transformă în organism în forma activă a vitaminei D, 1, 25-dihidroxi-colecalciferol [6].

Nivelul seric al metabolitului 25 (OH) D trebuie măsurat la pacienții cu risc de deficit de vitamină D; nivelul seric dorit de 25-hidroxi-vitamină D este de aproximativ 30 mg /ml; pentru a atinge acest nivel se administrează vitamina D. Mulți pacienți cu osteoporoză au nevoie de mai multă vitamina D; dozele maxime de vitamina D pentru adulți pot merge până la 4000 UI/zi [6].

Calciu

Nivelurile serice scăzute de calciu determină resorbția osoasă pentru a aduce calciul la normal. De aceea este foarte important aportul exogen de calciu. Institutul de Medicină din Statele Unite recomandă un aport zilnic de 1.000 mg pe zi pentru bărbații cu vârste între 50 și 70 de ani și 1.200 mg de calciu pentru femeile peste 50 de ani și bărbații peste 70 de ani. Se preferă calciul din surse alimentare.

Atunci când aportul alimentar este insuficient, se administrează suplimente cu săruri de calciu. Acestea sunt mai bine absorbite atunci când sunt consumate cu alimente. Pentru o absorbție optimă, cantitatea de calciu nu trebuie să depășească 500-600 mg pe doză. Carbonatul de calciu este ieftin și furnizează doza zilnică cu puține comprimate; inconvenientul său este că poate provoca arsuri gastrointestinale. Citratul de calciu este mai scump și necesită administrarea unui număr mai mare de comprimate pe zi; absorbția sa nu depinde de aciditatea gastrică și nu provoacă iritații gastrointestinale. Unele produse alimentare (spanac, migdale) conțin oxalat în exces, care împiedică absorbția calciului prin complexarea acestuia. Cantități mai mari de 1.200-1.500 mg pe zi pot crește riscul de apariție a calculilor renali, bolilor cardiovasculare și accidentelor vasculare cerebrale [6].

Osteoporoza la bărbați

La bărbați tratamentul osteoporozei se face cu bifosfonați, oral sau intravenos, sau cu analogi ai hormonului paratiroidian [8]. Bărbații cu hipogonadism pot beneficia de administrarea de testosteron [7].

Osteoporoza indusă de corticosteroizi

Tratamentul mai lung de 3 luni cu doze mari predispune la osteoporoză [8]. Protecția osoasă trebuie începută simultan cu administrarea corticosteroizilor la persoanele cu risc crescut. Se preferă alendronat sau risendronat, dar la cei care nu pot folosi aceste medicamente se administrează acid zoledronic sau teriparatidă [8].

Concluzii

Odată cu înaintarea în vârstă este inevitabilă pierderea de masă osoasă. Pentru a limita consecințele acestui fenomen fiziologic, un stil de viață sănătos și diagnosticarea și tratarea adecvată a osteoporozei sunt foarte importante. Farmacistul poate crește aderența pacienților la medicația antiosteoporotică educând pacienții despre felul în care se folosesc medicamentele antiosteoporotice pentru a optimiza rezultatele și a minimiza efectele adverse.

Referințe bibliografice:

Farmacist primar Cristian Daniel Marineci

asist. univ., Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București