Acizii grași polinesaturați Omega-3: adjuvanți în terapia bolilor cronice cu componentă inflamatorie

Acizii grași Omega-3, în principal acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic, au efecte antiinflamatorii printr-o serie de mecanisme care includ reducerea nivelului de acid arahidonic cu scăderea consecutivă a producției de eicosanoide proinflamatorii, reducerea nivelului de citokine, a moleculelor de adeziune etc. Aceste efecte indică existența unor beneficii clinice semnificative în cazul administrării acestor substanțe ca adjuvanți în terapia unor boli cronice cu componentă inflamatorie pronunțată.

Introducere

Acizii grași polinesaturați sunt acizi grași care conțin multiple legături duble în structura lor. În această clasă sunt incluși și acizii grași esențiali, care nu pot fi sintetizați de către organismal uman, dar de care acesta are nevoie pentru o bună funcționare. Acizii grași esențiali includ acidul alfa-linolenic (acid Omega-3), respectiv acidul alfa-linoleic (acid Omega-6), cifra ascoiată nomenclaturii indicând poziția primei duble legături în scheletul acidului gras [1].

Acizii Omega-3, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) sunt principalii acizi grași polinesaturați care se regăsesc în suplimentele alimentare. Ei pot fi sintetizați din precursorul dietar, acid alfa-linolenic. Sinteza necesită etape multiple de elongare și desaturare, fiind ineficientă la oameni. De aceea, aportul dietar de EPA și DHA preformați este o modalitate mai eficientă de asimilare. Aceștia se regăsesc în alge marine și în carnea de hering, scrumbie și somon [2].

Consumul alimentar de acizi grași este strâns legat de răspunsul inflamator. De exemplu, acidul arahidonic, acid Omega-6, este precursorul unor mediatori lipidici importanți. El poate proveni direct din surse alimentare dar poate fi și sintetizat în organism, plecând de la acidul linoleic. Odată format, acidul arahidonic este stocat în fosolipidele membranare (de exemplu fosfatidilcolină, fosfatidiletanolamină și fosfatidilinozitol) de unde este eliberat în prezența anumitor stimuli de către enzima fosfolipază A₂ sau fosfolipaza C.

Nutriția, între mit și adevăr

Acidul arahidonic este metabolizat la compuși majoritar proinflamatorii prin intermediul a trei clase de enzime:

• ciclooxigenaze, cu formare de prostaglandine și tromboxani;
• lipooxigenaze, cu formare de leukotriene, acizi hidroxieicosatetraenoici și lipoxine;
• epoxigenaze p450 care sintetizează acizi epoxieicosatrienoici și acizi hidroxieicosatetraenoici [3].

Deși oamenii au enzimele necesare sintezei de EPA și DHA plecând de la acidul esenţial alfa-linolenic, rata de conversie este mică, în special pentru DHA. O dietă bogată în acid alfa linolenic va determina creșterea nivelului de EPA dar nu de DHA la nivelul trombocitelor, leucocitelor și fosfolipidelor plasmatice. În lipsa suplimentării, EPA se găsește în proporții reduse în majoritatea țesuturilor. Pe de altă parte, DHA reprezintă 50% din totalul acizilor grași membranari la nivelul retinei și al creierului [3].

În cazul suplimentării dietei cu EPA și DHA, conținutul acestora în fosfolipidele celulare crește, putând determina reducerea nivelului de acid arachidonic și implicit a sintezei de prostaglandine, leucotriene și tromboxani, această competiție explicând parțial efectele antiinflamatoare ale acizilor Omega-3. Totodată, EPA poate fi metabolizat pe aceeași cale ca și acidul arahidonic cu formarea unei serii alternative de eicosanoide. Deși funcțiile biologice ale acestora din urmă nu sunt bine cunoscute, unele dintre ele au demonstrat un efect proinflamator mult mai redus decât al celor generate din acid arahidonic, în timp de altele au arătat proprietăți antiinflamatorii [4]. În plus, DHA și EPA libere pot modula răspunsul inflamator prin legarea de receptori membranari și citoplasmatici printre care GPR120 și cei ai factorilor de transcripție din familia PPAR [5].

Utilizarea acizilor Omega-3 polinesaturați ca adjuvanți în terapia artritei reumatoide

În lichidul sinovial al pacienților cu artrită reumatoidă au fost detectate o serie de elemente care nu se regăsesc la pacienții sănătoși: celule imune precum neutrofile, limfocite B, limfocite T, macrofage, precum și mediatori ai inflamației: citokine (IL-1β, IL-6 și TNFα) și mediatori lipidici proveniți din acidul arahidonic –  PGE2 și LTB4. Acestea sunt chemoatractanți puternici pentru celule precum neutrofilele, contribuind la infiltrarea leucocitelor în țesutul lezat [6].

Ținând cont de implicațiile acestor eicosanoide, a fost investigat efectul suplimentării dietei cu acizi Omega-3 la pacienții cu artrită reumatoidă. O metaanaliză publicată în 2017 care a inclus 17 studii placebo-controlate și peste 800 de pacienți, a evaluat efectul administrării acestora asupra durerii la pacienți cu acest diagnostic. Dozele au variat între 1.7-9.6 g/zi și au fost utilizate următoarele combinații: EPA sau acid linolenic ca monoterapie, asociere DHA-EPA, asociere DHA-EPA-acid linolenic, ulei de krill (conținutul exact în acizi Omega-3 nu era menționat), DHA-acid docosapentanoic-EPA [7]. Concluzia metaanalizei a fost că administrarea de acizi Omega-3 reduce durerea articulară, redoarea matinală, numărul de articulații rigide/dureroase și scade consumul de AINS. Acest fapt este important deoarece administrarea cronică de AINS este asociată cu risc crscut de apariție a ulcerului și hemoragiilor gastro-duodenale, iar orice intervenție care poate reduce utilizarea AINS este asociată cu beneficii semnificative pentru pacient. Autorii sugerează că, pentru obținerea de efecte terapeutice maxime, suplimentarea cu asocierea DHA-EPA în doză de 2.7 g/zi, pentru minim 3 luni [7].

Acizii grași polinesaturați Omega-3 și boala cardiovasculară

În 2004, He și colab. au raportat o scădere a riscului de boală cardiovasculară și de accident vascular cerebral  cu 38%, respectiv cu 31%, la persoanele sănătoase care consumau 5 porții de pește/săptămână față de cei care consumau o porție de pește/lună [8,9].

S-au identificat următoarele beneficii consecutive consumului de acizi grași Omega-3:

• efect antioxidant și antiinflamator, discutate anterior;
• reducere nivelului de trigliceride: efect doză-dependent, consecință a scăderii producției hepatice de trigliceride și a creșterii clearence-ului lor. Doze de acizi grași Omega-3 de 2-4 g/zi au determinat o scădere a nivelului trigliceridelor de 15%, respectiv 20-25% [10];
• reducerea formării plăcilor de aterom și stabilizarea lor: prin reducerea nivelului de macrofage la nivelul plăcilor [11];
• scăderea modestă a valorilor tensiunii arteriale: 0.66 mmHg pentru tensiunea sistolică, respectiv 0.35 mmHg pentru cea diastolică/gram de acid gras Omega-3 administrat [12]: efect datorat scăderii producerii de tromboxan A2 vasoconstrictor și reducerii rigidității arterelor.

Plecând de la aceste observații, s-au realizat studii intervenționale de mari dimensiuni pentru a evalua impactul suplimentării alimentației cu acizi grași Omega-3 asupra morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară la populații cu o dietă „vestică”. Studiul clinic randomizat GISSI-Prevenzione a inclus 11.324 de pacienți cu antecedente recente de infarct de miocard (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), care au fost randomizați într-unul din următoarele brațe de tratament: suplimentare cu acizi grași Omega-3 (1 g/zi, n = 2836), vitamina E (300 mg/zi, n = 2830), acizi grași Omega-3 + vitamina E (n = 2830), sau nicio suplimentare (control, n = 2828). Durata studiului a fost de 3,5 ani. S-a constatat că administrarea de acizi grași Omega-3, dar nu și cea de vitamină E, reduce mortalitatea de cauză cardiovasculară (10%), având beneficii clinice semnificative [13].

Studiul intervențional JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) a evaluat eficiența administrării EPA ca măsură profilactică a evenimentelor coronariene majore la 18.645 de pacienți japonezi cu hipercolesterolemie, aflați sub tratament cu statine (Yokoyama et al., 2007). S-a constatat o reducere cu 19% a riscului la pacienți randomizați într-unul din următoarele brațe de tratament: 1.8 g/zi EPA + 5 mg/zi simvastatină, 1.8 g/zi EPA + 10 mg/zi pravastatină, 5 mg/zi simvastatină sau 10 mg/zi pravastatină [14].

Studiul, cu durata de 5 ani, a raportat o reducere cu 19% a riscului de evenimente coronariene majore în cazul pacienților tratați cu EPA+ statine față de cei care au primit monoterapie cu statine. Ambele grupuri tratate cu EPA au prezentat o scădere a LDL-colesterolului cu 25% față de grupurile care au primit doar statine. Nu s-au constatat diferențe între grupurile de tratament în ceea ce privește riscul morții subite de cauze cardiovasculare. Beneficiile au fost maxime pentru pacienții cu antecedente de evenimente coronariene majore. Aceste rezultate au fost confirmate și de studii clinice recente precum ASCEND, VITAL și REDUCE-IT [15].

Există o serie de autori care raportează rezultate diferite. Astfel, studiul SU.FOL.OM3 a inclus 2501 de pacienți cu antecedente de infarct de miocard, accident vascular cerebral de natură ischemică sau angină instabilă [16] și a urmărit efectul suplimentării alimentației cu folat, vitamin B și/sau acizi grași Omega-3 (600 mg/zi EPA + DHA) timp de 4.7 ani, asupra riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare fatale sau non-fatale. Concluzia acestuia a fost că administrarea acizilor grași nu are consecințe asupra parametrilor evaluați. Lipsa eficacității acizilor Omega-3 a fost raportată și de studiul ALPHA-OMEGA  care a inclus 4837 de pacienți cu infarct de miocard în antecedentele recente (400 mg/zi EPA + DHA, timp de 40 de luni) [17] precum și de studiul OMEGA, care a inclus 3851 de pacienți postinfarct de miocard, tratați cu 900 mg/zi EPA + DHA, timp de 1 an [18]. Trebuie însă remarcat că toate aceste studii au limitări precum utilizarea unei doze mici de acizi grași Omega-3 și un număr mic de pacienți. De asemenea, nu s-a luat în considerare influența medicației de fond.

În ciuda rezultatelor  contradictorii, trebuie să ținem cont de faptul că ghidurile actuale pledează pentru utilizarea suplimentelor de acizi grași Omega-3 derivați în mare pentru prevenirea bolilor coronariene și evenimentelor vasculare majore la persoanele cu antecedente de boli coronariene.

Acizii grași polinesaturați Omega-3 și boala inflamatorie intestinală

Bolile inflamatorii intestinale cuprind două aspecte clinice majore: colită ulcerativă și boală Chron [19].  Colita ulcerativă afectează în principal colonul în timp ce boala Chron poate afecta orice proțiune a intestinului. Etiologia precisă a bolii inflamatorii intestinale nu este cunoscută dar se pare că o contribuție importantă o are activarea inadecvată a sistemului imun de către bacteriile intestinale cu infiltrarea neutrofilelor și limfocitelor T la nivelul muscoasei intestinale și creșterea consecutivă a nivelului de citokine proinflamatorii [20].

Studiile preclinice au demonstrat că inflamația mucoasei intestinale la animale de laborator este corelată cu creșterea nivelului de LTB4, eicosanoid provenit prin degradarea acidului arahidonic via COX și LOX [21]. Reducerea nivelului de LTB4 a fost asociată cu reducerea leziunilor de la nivelul mucoasei intestinale. Aceste rezultate au fost în concordanță cu cele ale unui studiu clinic  observațional care a semnalat o creștere a riscului de colită ulcerativă în cazul unui aport crescut de acid linoleic Omega-6 [22], precursor al eicosanoidelor proinflamatorii.

După cum s-a discutat anterior, administrarea de acizi grași Omega-3 determină modularea răspunsului inflamator prin inhibarea degradării acidului arahidonic și formarea unei serii alternative de eicosanoide. S-a emis ipoteza că suplimentarea dietei cu acizi grași Omega-3 poate reduce formarea de mediatori proinflamtori ameliorând simptomatologia BII sau prevenind recăderile. Astfel, John și colab. au raportat că un aport crescut de DHA are efect protector, fiind asociat cu un risc mai scăzut de apariție a colitei ulcerative [23].

Un studiu clinic randomizat cu durata de 12 luni, care a inclus 87 de pacienți cu BII cărora li s-au administrat 4,5 g/zi EPA + 1,1 g/zi DHA a raportat beneficii clinice limitate: pentru pacienții care au început studiul fiind în remisie s-a constatat o reducere semnificativă a consumului de corticosteroizi după 2 luni de administrarea acizilor Omega-3, dar nu s-a constatat reducerea frecvenței recăderilor [24], rezultate confirmate de către Feagan și colab [25]. În ciuda lipsei eficacității asupra reducerii frecvenței recăderilor, a fost raportată îmbunătățirea scorurilor histologice după suplimentarea alimentației cu acizi Omega-3 [26].

Mituri despre diabet

MacLean și colab. au efectuat o metaanaliză care a inclus 13 studii în care pacienți cu BII au primit ulei de pește, și au concluzionat că există date suficiente exclusiv pentru evaluarea efectului acestuia asupra remisiei în cazul colitei ulcerative. Analiza a concluzionat că administrarea de acizi grași Omega-3 nu influențează riscul relativ de recădere în colita ulcerativă și că nu determină o reducere semnificativă a necesarului de corticosteroizi comparativ cu placebo [27], rezultate confirmate și de Turner în 2011. Concluzia generală a fost  că există „date insuficiente pentru a recomanda utilizarea acizilor grași Omega-3 pentru menținerea remisiei în boală Crohn și colită ulcerativă”. Deși există unele beneficii raportate pe modelele animale de BII, acestea nu pot fi translatate la oameni.

Acizii grași polinesaturați Omega-3 și astmul bronșic

Astmul este o boală cronică inflamatorie a căilor respiratorii caracterizată prin hipersensibilitate la alergeni specifici.  Eicosanoidele provenite din degradarea acidului arahidonic, LTB4, LTC4, și LTD4 sunt mediatori ai inflamației și ai obstrucției căilor respiratorii, jucând un rol esențial în migrarea neutrofilelor, eozinofilelor și mastocitelor la nivel pulmonar [28]. Așadar, s-a emis ipoteza că reducerea aportului de acizi Omega-6 concomitent cu creșterea aportului de acizi grași Omega-3 poate reduce frecvența și severitatea crizelor de astm.

Datele epidemiologice sugerează că, în cazul copiilor care nu mănâncă pește, riscul de apariție al astmului este de trei ori mai mare față de copiii care consumă pește gras peste o porție/săptămână  [29].

Rezultatele studiilor clinice controlate sugerează însă beneficii limitate ale administrării acizilor grași la astmatici.  46 de pacienți cu astm ușor-moderat au fost randomizați în două brațe de tratament:  (1) 50 mg/zi DHA + EPA plus 100 mg/zi ulei de măsline sau (2) 150 mg/zi ulei de măsline (placebo), timp de 2 luni [30]. Pentru grupul tratat cu acizi grași Omega-3 s-a constatat reducerea semnificativă a wheezingului diurn comparativ cu grupul placebo. Cu toate acestea, nu au fost observate modificări între brațele de tratament în ceea ce privește debitul expirator forțat, parametru care permite evaluarea gradului de obstrucție a căilor respiratorii.

O metaanaliză a efectului utilizării suplimentelor alimentare cu acizi grași Omega-3 ca adjuvanți în terapia astmului, bazată pe datele provenind din 4 studii de tip cohortă, a concluzionat că este improbabil ca acestea să fie utile în prevenția primară a astmului (sau a altor boli alergice, inclusive eczemă, rinită alergică sau alergii alimentare) [31].

Concluzii

Suplimentarea dietei cu acizi grași Omega-3 poate avea un rol pozitiv în anumite contexte patologice, precum în poliartrită reumatoidă, deși sunt necesare doze mari de substanță.

Acizii Omega-3 asigură o bună funcționare a aparatului cardiovascular, deși studiile indică un rol în special profilactic – suplimentarea pe termen lung la indivizi sănătoși pare să ofere un grad de protecție semnificativ față de boala cardiovasculară. În cazul bolii arteriale avansate, caracterizate printr-o inflamație cronică persistentă, suplimentarea pe termen scurt poate să nu ofere mari beneficii clinice. Studiile clinice nu sprijină utilizarea acestor substanțe în alte patologii cu componentă inflamatorie, precum astmul sau boala inflamatorie intestinală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Mori, T. A., & Beilin, L. J. (2004). Omega-3 fatty acids and inflammation. Current atherosclerosis reports, 6(6), 461-467;
2. Marchioli, R., Barzi, F., Bomba, E., Chieffo, C., Di Gregorio, D., Di Mascio, R., … & Mantini, L. (2002). Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation, 105(16), 1897-1903;
3. Yates, C. M., Calder, P. C., & Rainger, G. E. (2014). Pharmacology and therapeutics of omega-3 polyunsaturated fatty acids in chronic inflammatory disease. Pharmacology & therapeutics, 141(3), 272-282;
4. Wall, R., Ross, R. P., Fitzgerald, G. F., & Stanton, C. (2010). Fatty acids from fish: the anti-inflammatory potential of long-chain omega-3 fatty acids. Nutrition reviews, 68(5), 280-289;
5. Im, D. S. (2012). Omega-3 fatty acids in anti-inflammation (pro-resolution) and GPCRs. Progress in lipid research, 51(3), 232-237;
6. Savio, A. S., Diaz, A. C. M., Capote, A. C., Navarro, J. M., Alvarez, Y. R., Pérez, R. B., … & Nieto, G. E. G. (2015). Differential expression of pro-inflammatory cytokines IL-15Ralpha, IL-15, IL-6 and TNFalpha in synovial fluid from Rheumatoid arthritis patients. BMC musculoskeletal disorders, 16(1), 51;
7. Abdulrazaq, M., Innes, J. K., & Calder, P. C. (2017). Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids on arthritic pain: A systematic review. Nutrition, 39, 57-66;
8. He, K., Song, Y., Daviglus, M. L., Liu, K., Van Horn, L., Dyer, A. R., & Greenland, P. (2004). Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation, 109(22), 2705-2711;
9. He, K., Song, Y., Daviglus, M. L., Liu, K., Van Horn, L., Dyer, A. R., … & Greenland, P. (2004). Fish consumption and incidence of stroke: a meta-analysis of cohort studies. stroke, 35(7), 1538-1542;
10. Harris, W. S., Miller, M., Tighe, A. P., Davidson, M. H., & Schaefer, E. J. (2008). Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic perspectives. Atherosclerosis, 197(1), 12-24;
11. Plutzky, J. (1999). Atherosclerotic plaque rupture: emerging insights and opportunities. The American journal of cardiology, 84(1), 15-20;
12. Geleijnse, J. M., Giltay, E. J., Grobbee, D. E., Donders, A. R., & Kok, F. J. (2002). Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials;
13. Barzi, F., Woodward, M., Marfisi, R. M., Tavazzi, L., Valagussa, F., & Marchioli, R. (2003). Mediterranean diet and all-causes mortality after myocardial infarction: results from the GISSI-Prevenzione trial. European journal of clinical nutrition, 57(4), 604;
14. Yokoyama, M., Origasa, H., Matsuzaki, M., Matsuzawa, Y., Saito, Y., Ishikawa, Y., … & Kita, T. (2007). Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. The Lancet, 369(9567), 1090-1098;
15. Rizos, E. C., & Elisaf, M. S. (2017). Does supplementation with omega-3 PUFAs add to the prevention of cardiovascular disease?. Current cardiology reports, 19(6), 47;
16. Galan, P., Briancon, S., Blacher, J., Czernichow, S., & Hercberg, S. (2008). The SU. FOL. OM3 Study: a secondary prevention trial testing the impact of supplementation with folate and B-vitamins and/or Omega-3 PUFA on fatal and non fatal cardiovascular events, design, methods and participants characteristics. Trials, 9(1), 35;
17. Hoogeveen, E. K., Geleijnse, J. M., Kromhout, D., Stijnen, T., Gemen, E. F., Kusters, R., & Giltay, E. J. (2014). Effect of Omega-3 fatty acids on kidney function after myocardial infarction: the Alpha Omega Trial. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 9(10), 1676-1683;
18. Rauch, B., Li, J., Becker, R., Schiele, R., Schneider, S., Riemer, T., … & Sabin, G. (2013). Usefulness of heart rate to predict one-year mortality in patients with atrial fibrillation and acute myocardial infarction (from the OMEGA trial). The American journal of cardiology, 111(6), 811-815;
19. Travagliati, F., Borrelli, E., Martinelli, S., Dattoli, L., Ferrarese, D., Gaetani, E., … & Camardese, G. (2017). Clinico-pathological profile evaluation in patients affected by chronic inflammatory bowel diseases. European Psychiatry, 41, S320;
20. Fofanova, T. Y., Petrosino, J. F., & Kellermayer, R. (2016). Microbiome-epigenome interactions and the environmental origins of inflammatory bowel diseases. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 62(2), 208;
21. Nieto, N., Torres, M. I., Ríos, A., & Gil, A. (2002). Dietary polyunsaturated fatty acids improve histological and biochemical alterations in rats with experimental ulcerative colitis. The Journal of nutrition, 132(1), 11-19;
22. Racine, A., Carbonnel, F., Chan, S. S., Hart, A. R., Bueno-de-Mesquita, H. B., Oldenburg, B., … & Key, T. (2015). Dietary patterns and risk of inflammatory bowel disease in Europe: results from the EPIC study. Inflammatory bowel diseases, 22(2), 345-354;
23. John, S., Luben, R., Shrestha, S. S., Welch, A., Khaw, K. T., & Hart, A. R. (2010). Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and the aetiology of ulcerative colitis: a UK prospective cohort study. European journal of gastroenterology & hepatology, 22(5), 602-606;
24. Hawthorne, A. B., Daneshmend, T. K., Hawkey, C. J., Belluzzi, A., Everitt, S. J., Holmes, G. K., … & Willars, J. E. (1992). Treatment of ulcerative colitis with fish oil supplementation: a prospective 12 month randomised controlled trial. Gut, 33(7), 922-928;
25. Feagan, B. G., Sandborn, W. J., Mittmann, U., Bar-Meir, S., D’Haens, G., Bradette, M., … & Hébuterne, X. (2008). Omega-3 free fatty acids for the maintenance of remission in Crohn disease: the EPIC Randomized Controlled Trials. Jama, 299(14), 1690-1697;
26. Almallah, Y. Z., El-Tahir, A., Heys, S. D., Richardson, S., & Eremin, O. (2000). Distal procto-colitis and n-3 polyunsaturated fatty acids: the mechanism (s) of natural cytotoxicity inhibition. European journal of clinical investigation, 30(1), 58-65;
27. MacLean, C. H., Mojica, W. A., Morton, S. C., Pencharz, J., Garland, R. H., Tu, W., … & Rhodes, S. (2004). Effects of Omega‐3 fatty acids on lipids and glycemic control in type II diabetes and the metabolic syndrome and on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus, and osteoporosis: summary. In AHRQ Evidence Report Summaries. Agency for Healthcare Research and Quality (US);
28. Hallstrand, T. S., & Henderson Jr, W. R. (2010). An update on the role of leukotrienes in asthma. Current opinion in allergy and clinical immunology, 10(1), 60;
29. Smit, H. A., Grievink, L., & Tabak, C. (1999). Dietary influences on chronic obstructive lung disease and asthma: a review of the epidemiological evidence. Proceedings of the Nutrition Society, 58(2), 309-319;
30. Emelyanov, A., Fedoseev, G., Krasnoschekova, O., Abulimity, A., Trendeleva, T., & Barnes, P. J. (2002). Treatment of asthma with lipid extract of New Zealand green-lipped mussel: a randomised clinical trial. European Respiratory Journal, 20(3), 596-600;
31. Anandan, C., Nurmatov, U., & Sheikh, A. (2009). Omega 3 and 6 oils for primary prevention of allergic disease: systematic review and meta‐Allergy, 64(6), 840-848.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București