Administrarea medicamentelor în sarcină

Corina Andrei, Farmacist rezident, asistent universitar , Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București

Administrarea medicamentelor în sarcină este limitată de apariția reacțiilor adverse. Prin urmare, utilizarea medicamentelor în sarcină impune o evaluare a raportului beneficiu – risc și o monitorizare a pacientei și a fătului pe parcursul tratamentului. Evitarea totală a tratamentului farmacologic în timpul sarcinii este imposibilă din cauza afecțiunilor medicale preexistente sau patologiilor apărute ulterior. Astfel, pentru a obține un tratament sigur și eficient, specialiștii din domeniul sănătății trebuie să dețină cât mai multe informații despre efectele medicamentelor asupra fătului și mamei.

Administrarea medicamentelor în sarcină

Administrarea medicamentelor în sarcină necesită o monitorizare specială deoarece fiziologia sarcinii poate afecta farmacocinetica medicamentelor și astfel pot apărea reacții adverse la făt. Afecțiunile medicale preexistente sau problemele medicale apărute în timpul sarcinii fac imposibilă evitarea totală a tratamentului farmacologic și astfel, specialiștii din domeniul sănătății trebuie să găsească un tratament individualizat, eficient și sigur atât pentru mamă, cât și pentru făt [1].

Clasificarea medicamentelor utilizate în sarcină

În anul 1979, Food and Drug Administration (FDA) a compus un sistem de evaluare a riscului teratogen al medicamentelor, bazându-se pe datele obținute în urma studiilor preclinice și clinice.

Astfel, medicamentele au fost clasificate în 5 categorii:

Categoria A – studiile controlate realizate pe femeile gravide nu au fost corelate cu riscul apariției efectelor nocive la făt în primul trimestru de sarcină (și nu există dovezi ale riscului în trimestrele ulterioare). Exemple de medicamente: levotiroxina, acidul folic;
Categoria B – studiile realizate pe animale nu au demonstrat un risc pentru făt și nu există studii controlate la femeile gravide sau studiile pe animale au arătat efecte adverse, dar studiile controlate la femeile gravide nu au fost corelate cu apariția reacțiilor adverse la făt. Exemple de medicamente: amoxicilină, loratadină, ondansetron, metformin;
Categoria C – studiile preclinice au relevat efecte adverse și nu există studii controlate la femeile gravide sau nu au fost efectuate studii controlate pe animale și femei gravide, dar beneficiile potențiale pot justifica utilizarea medicamentelor la femeile gravide, în ciuda existenței riscurilor. Exemple de medicamente: gabapentin, amlodipina, trazodona, fluconazol, metoprolol, sertralina;

Ce trebuie să știți despre răceala în sarcină

Categoria D – studiile controlate sau observaționale la femeile gravide au demonstrat apariția unui risc crescut pentru făt. Cu toate acestea, beneficiile terapiei pot depăși riscul. Exemple de medicamente: losartan, fenitoina;
Categoria X – studiile preclinice și studiile controlate sau post-marketing realizate pe femei însărcinate au evidențiat anomalii fetale. Astfel, medicamentele din această categorie sunt contraindicate femeilor care sunt sau vor să rămână gravide, riscurile depășind în mod clar beneficiile. Exemple de medicamente: atorvastatină, simvastatină, metotrexat [2,3],

Cum influențează sarcina absorbția medicamentelor

Sarcina este asociată cu multiple modificări fiziologice ce pot influența farmacocinetica unui medicament (absorbția, distribuția, metabolismul și eliminarea medicamentului) [4].

Tabel nr. 1. Efectele modificărilor fiziologice din timpul sarcinii asupra farmacocineticii agenților farmacologici și medicamentele afectate [5,6,7]

Modificări fiziologice din timpul sarcinii	Posibilele efecte asupra farmacocineticii medicamentelor	Medicamentele afectate
Absorbția
Scăderea motilității gastrointestinale Creșterea pH-ului gastric	Absobție întârziată a medicamentelor și concentrații plasmatice scăzute (crește absorbția bazelor slabe și scade absorbția acizilor slabi). Studiile au arătat că efectele asupra biodisponibilității sunt minime în cazul tratamentului cronic cu doze repetate	Suplimentele pe bază de fier (se absorb în mediul acid)
Greața și vărsăturile	Limitează cantitatea de substanță activă disponibilă pentru absorbție după administrarea pe cale orală
Distribuția
Creșterea volumului plasmatic (aproximativ 42%), rezultând peste 3,5 L în săptămâna 38 de gestație este însoțită de creșterea apei corporale totale	Crește volumul de distribuție pentru medicamentele hidrofile cu scăderea concentrațiilor plasmatice pentru acest tip de medicamente	Aminoglicozide – sunt necesare doze crescute
Creșterea țesutului adipos (aproximativ 4 kg)	Crește volumul de distribuție pentru medicamentele lipofile	Propranolol – sunt necesare doze crescute
Reducerea concentrației de albumină și de alfa-1-acid glicoproteină	Scade legarea medicamentelor de proteinele plasmatice cu consecințe farmacotoxicologice (crește concentrația medicamentului liber cu posibil risc de supradozare relativă)	Digoxina, teofilina (medicamente afectate de reducerea concentrației de albumină) Propranolol, lidocaina (medicamente afectate de reducerea concentrației de alfa-1-acid-glicoproteina)
Metabolizarea
Creșterea activității enzimei citocromului P450 izoformele CYP2D6, 3A4, 2C9, 2A6 și a glucuroniltransferazei (UDP)	Crește metabolizarea medicamentelor cu diminuarea eficacității agentului farmacologic	Morfina (UDP); Fluoxetina, codeina (CYP2D6); Nifedipina (CYP34); Fenitoina (CYP2C9)
Scăderea activității enzimei CYP 2C19, 1A2	Scade metabolizarea medicamentelor cu creșterea intensității și duratei efectului, dar și a incidenței reacțiilor adverse	Paracetamol, teofilina (CYP1A2); Indometacin, escitalopram (CYP2C19)
Reducerea fluxului sangvin la nivel hepatic datorită creșterii debitului cardiac	Crește biodisponibilitatea medicamentului respectiv	Blocante ale canalelor de calciu, nitrați, antidepresivele triciclice
Eliminarea
Creșterea debitului cardiac însoțită de creșterea filtrării glomerulare (cu 50% în primul trimestru de sarcină) și prin urmare a clearence-ului creatininei	Crește eliminarea medicamentelor rezultând concentrații minime pentru medicamentele eliminate pe cale renală	Cefazolina, clindamicina

Monitorizarea și optimizarea tratamentului farmacologic în timpul sarcinii sunt esențiale deoarece modificările fiziologice specifice sarcinii pot afecta farmacocinetica medicamentului și prin urmare și eficacitatea și siguranța medicamentelor utilizate [7].

Siguranța administrării medicamentelor în sarcină

Siguranța unui medicament este dependentă de doza care ajunge la făt și de stadiul de dezvoltare a fătului [1]. Procesul care stă la baza trecerii medicamentului din circulația maternă în circulația fetală este difuziunea prin placentă [8].

În funcție de stadiul de dezvoltare a fătului, administrarea medicamentelor în sarcină poate produce următoarele tipuri de reacții adverse:

Perioada de blastogeneză – efect de tip „totul sau nimic„ caracterizat prin moartea fătului sau neafectarea lui;
Perioada de organogeneză – avort spontan, afectare metabolică/funcțională permanentă sau subtilă sau malformații congenitale;
Perioada fetală – afectarea creșterii și organelor sau țesuturilor formate [9].

Abordarea farmacoterapeutică a patologiilor în sarcină

Tratamentul analgezic [10]

Medicament	Reacție adversă raportată	Utilizarea în sarcină
Acid acetilsalicilic [11]	Făt: efect teratogen, hipertensiune pulmonară, risc crescut de sângerare, închiderea prematură a canalului arterial	Nu se recomandă utilizarea sa
Ibuprofen [12]	Făt: închiderea prematură a canalului arterial, hipertensiune pulmonară în trimestrul 3 de sarcină Mamă: avort spontan, prelungirea travaliului	Trebuie evitat complet în trimestrul 3 de sarcină
Paracetamol [13]	Făt și mamă: dozele mari au fost corelate cu hepatotoxicitatea	Medicament utilizat în timpul sarcinii pentru tratamentul durerii și a febrei
Metamizol [14]	Făt: Efecte teratogene, tulburări hematologice	Este contraindicat în primul și al treilea trimestru de sarcină
Morfina [15]	Făt: dependență, deprimare respiratorie Mamă: dependență	Utilizarea sa este limitată doar în cazurile în care beneficiile depășesc riscurile

Tratamentul răcelii și tusei [10]

Medicament	Reacție adversă raportată	Utilizarea în sarcină
Loratadina [16]	Făt: microtie, microftalmie, surditate	Nu este recomandată în primul trimestru de sarcină Alternativă terapeutică difenhidramina, clorfeniramina
Cetirizina [17]	Primul trimestru de sarcină Făt: ectopie renală Mamă: avort spontan	Nu este recomandată în primul trimestru de sarcină
Dextrometorfan [18]	Nu au fost raportate cazuri de efecte teratogene	Se administrează dacă beneficiile depășesc riscurile
Codeina [19]	Al treilea trimestru Făt: sindrom de abstinență, creștere întârziată, depresie respiratorie, afectare musculo-scheletică	Nu se recomandă administrarea sa în sarcină decât dacă beneficiile depășesc riscurile
Guaifenesina [20]	Primul trimestru de sarcină: Făt: crește riscul de apariție a herniei inghinale și a anomaliilor cardiovasculare	Se administrează dacă beneficiile depășesc riscurile
Fenilefrina [21]	Primul trimestru de sarcină: Făt: malformații la nivelul urechilor și ochilor	Nu se recomandă utilizarea sa în sarcină

Antibioterapia [10]

Medicament	Reacție adversă raportată	Utilizarea în sarcină
Sulfametoxazol/trimetoprim [22]	Făt: anemie hemolitică, defecte cardiovasculare și afectarea tractului urinar	Nu se recomandă utilizarea în sarcină
Metronidazol [23]	Făt: greutate redusă la naștere Mamă: avort spontan	Este contraindicată administrarea în primul trimestru de sarcină, dar se poate utiliza în al doilea și al treilea trimestru de sarcină
Tetracicline	Făt: hipospadias (trimestrul 1), decolorarea dinților (trimestrul 2 și 3), cataractă Mamă: toxicitate hepatică	Nu se recomandă administrarea în sarcină
Cefalosporine	Nu au fost raportate reacții adverse	Se utilizează în sarcină ca alternativă terapeutică la pacienții alergici la peniciline
Peniciline (și inhibitori de beta lactamaze)	Nu au fost raportate reacții adverse	Clasă de medicamente utilizată în timpul sarcinii pentru eradicarea diferitelor infecții
Macrolide	Făt: anomalii cardiovasculare	Nu se recomandă utilizarea în sarcină
Fluorochinolone	Făt: în cadrul studiile preclinice s-a observat afectarea cartilajului imatur Nu există dovezi clinice	Nu se recomandă administrarea lor în sarcină
Aminoglicozide	Făt: ototoxicitate și surditate, slăbiciune neuromusculară	Nu se utilizează în sarcină

Imunizarea în sarcină [10]

Medicament	Reacție adversă raportată	Utilizarea în sarcină
Vaccin antihepatic B	Nu au fost raportare efecte asupra dezvoltării fetale	Când beneficiile depășesc riscurile se poate administra în sarcină
Vaccin antigripal (cu administrare injectabilă)	Nu au fost raportate efecte adverse asociate cu vaccinarea	Se recomandă administrarea acestui vaccin în trimestru 2 sau 3 de sarcină în sezonul gripal. Toate femeile însărcinate care prezintă factori de risc ar trebui vaccinate
Vaccin varicelic viu atenuat	Făt: posibil risc crescut de infectare	Nu se recomandă administrarea pe perioada sarcinii

Tratamentul epilepsiei [10]

Medicament	Reacție adversă raportată	Utilizarea în sarcină
Carbamazepina (24)	Făt: afectare craniană, anomalii cardiace, spina bifida, întârzierea creșterii și a dezvoltării mintale	Se utilizează doar dacă beneficiile depășesc riscurile
Fenitoina [25]	Făt: malformații congenitale, hemoragie la naștere Mamă: deficit de acid folic	Dacă beneficiile depășesc riscurile, se administrează în doza cea mai mică eficace pentru a reduce riscul de apariție a malformațiilor la făt
Fenobarbital [26]	Făt: malformații congenitale, dependență	Nu se recomandă utilizarea sa decât dacă beneficiile depășesc riscurile
Acidul valproic [ 27]	Făt: defecte ale tubului neural, ale tractului urogenital, creștere fizică și mentală întârziată	Se administrează doar atunci când beneficiile depășesc riscurile
Lamotrigina	Făt: procentul de reacții adverse apărute în urma tratamentului în primul trimestru de sarcină a fost de 2,9%	Datorită riscului scăzut se poate utiliza în sarcină, adaptând doza în funcție de răspunsul clinic

Concluzii

Administrarea medicamentelor în sarcină este limitată de apariția reacțiilor adverse asupra fătului și mamei. O cunoaștere amănunțită a efectelor modificărilor fiziologice din sarcină asupra farmacocineticii medicamentelor și a agenților farmacologici cu efect teratogen este esențială pentru inițierea unui tratament eficient și sigur pentru pacientă.

Referințe bibliografice:

Sachdeva P, Patel BG, Patel BK. Drug use in pregnancy; a point to ponder!. Indian J Pharm Sci. 2009;71(1):1-7;
FDA Pregnacy Categories. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy-categories.html;
Pernia S, DeMaagd G. The New Pregnancy and Lactation Labeling Rule. P T. 2016;41(11):713-715;
Isoherranen, N., & Thummel, K. E. (2013). Drug Metabolism and Transport During Pregnancy: How Does Drug Disposition Change during Pregnancy and What Are the Mechanisms that Cause Such Changes? Drug Metabolism and Disposition, 41(2), 256–262;
Dawes, M., & Chowienczyk, P. J. (2001). Pharmacokinetics in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 15(6), 819–826;
Anderson, G. D. (2005). Pregnancy-Induced Changes in Pharmacokinetics. Clinical Pharmacokinetics, 44(10), 989–1008;
Feghali, M., Venkataramanan, R., & Caritis, S. (2015). Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. Seminars in Perinatology, 39(7), 512–519;
Sarah K Griffiths, BMedSci (Hons) BM BS FRCA, Jeremy P Campbell, MBChB (Hons) MRCS FRCA, Placental structure, function and drug transfer, Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain, Volume 15, Issue 2, April 2015, Pages 84–89;
Porter RS, editor. The Merck Manual’s Online Medical Library. Whitehouse Station: Merck Research Lab; 2004;
Drugs in Pregnancy. Dana G. Caroll, PharmD;
Rezumatul caracteristicilor produsului Acid Acetilsalicilic Zentiva 500 mg. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_3338_22.03.11.pdf;
Rezumatul caracteristicilor produsului Ibuprofen Cipla 600 mg. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_5803_01.11.05.pdf;
Rezumatul caracteristicilor produsului Paracetamol Zentiva 500 mg. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_7828_29.12.06.pdf;
Rezumatul caracteristicilor produsului Algocalmin 1g/2 ml soluție injectabilă. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8816_07.04.16.pdf;
Rezumatul caracteristicilor produsului Maracex 20 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_10808_29.06.18.pdf;
Loratadine Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/loratadine.html;
Cetirizine Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drug.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/cetirizine.html;
Dextromethorphan Pregnancy Warnings. Drug.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/dextromethorphan.html;
Codeine Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/codeine.html;
Guaifenesin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/guaifenesin.html;
Phenylephrine Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/phenylephrine.html;
Rezumatul caracteristicelor produsului Sumetrolim 400mg/80 mg comprimate. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7658_25.05.15.pdf;
Rezumatul caracteristicilor produsului Metronidazol Arena 250 mg comprimate. [accesat septembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6350_17.04.14.pdf;
Carbamazepine Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/carbamazepine.html;
Phenytoin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/phenytoin.html;
Phenobarbital Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/phenobarbital.html;
Valproic acid Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Drugs.com. [accesat septembrie 2020] https://www.drugs.com/pregnancy/valproic-acid.html.