Afecțiunile buloase autoimune

Afecțiunile buloase autoimune reprezintă un grup heterogen de afecțiuni cu etiopatogenie variată, caracterizat prin apariția unor bule la nivel cutanat și mucos, ca urmare a pierderii adeziunii celulare. Cauza pierderii legăturilor intercelulare este reprezentată de prezența autoanticorpilor împotriva unor structuri proteice de pe suprafața keratinocitelor sau de la nivelul joncțiunii dermo-epidermice. Unele afecțiuni sunt extrem de severe, cu risc crescut de complicații. Clasificarea dermatozelor buloase se face în funcție de nivelul la care are loc agresiunea celulară și locul unde se formează bula, respectiv intraepidermic sau subepidermic. Afecțiunile caracterizate prin formarea bulelor intraepidermice se încadrează în grupul pemfigusurilor, unde se formează autoanticorpi împotriva unor proteine de pe suprafața keratinocitelor (desmozomi) ce duc la acantoliză, cu pierderea legăturilor interkeratinocitare la nivel cutanat și mucos. Afecțiunile care implică formarea bulelor subepidermice se caracterizează prin prezența autoanticorpilor împotriva unor proteine de la nivelul joncțiunii dermo-epidermice.

Pemfigus

Pemfigusurile sunt un grup de boli buloase, cu afectarea pielii și a mucoaselor, caracterizate prin bule intraepidermice acatolitice și prezența autoanticorpilor împotriva desmozomilor și/sau unor molecule de adeziune keratinocitară [2]. Există mai multe tipuri de pemfigus: pemfigus vulgar, pemfigus foliaceu, pemfigus cu IgA și pemfigus paraneoplazic. Forma cea mai gravă și cel mai des întâlnită este pemfigusul vulgar.

Pemfigus vulgar

Pemfigusul vulgar este forma frecvent întâlnită, care afectează în mod egal ambele sexe și debutează în decadele 4 – 6 de viață [1]. Principalele autoantigene prezente în pemfigusul vulgar sunt desmogleinele, proteine din familia cadherinelor, ce intră în structura desmozomilor. În pemfigusul vulgar, se formează întotdeauna autoanticorpi împotriva desmogleinei 3 și de cele mai multe ori împotriva desmogleinelor 1 și 3, în proporții variabile [1,2]. Desmogleina 1 este prezentă predominant la nivel tegumentar, iar desmogleina 3 este distribuită majoritar la nivelul mucoaselor.

Tablou clinic

În pemfigusul vulgar, mucoasele sunt aproape mereu afectate. Cel mai frecvent, leziunile apar la nivelul mucoasei orale, zona de unde debutează boala. Mucoasele conjunctivală, nazală, esofagiană, genitală și anală pot fi, de asemenea, afectate. Bulele formate la nivelul mucoaselor se erodează rapid, astfel eroziunile de la acest nivel sunt singurele semne clinice pe care le putem observa. Simptomul principal în afectarea mucoasă este durerea. Aceasta poate fi severă, accentuată de masticație și deglutiție, ceea ce duce la dificultăți în alimentare, cu pierderea greutății ponderale și malnutriție.

Majoritatea pacienților dezvoltă leziuni buloase și la nivel cutanat. Clasic, apar bule flasce, cu conținut serocitrin, înconjurate de piele sănătoasă. Bulele se rup cu ușurință, formând eroziuni, acoperite de cruste, lăsând cicatrici hiperpigmentare după vindecare. Leziunile cutanate pot apărea la orice nivel, cu excepția regiunilor palmo-plantare. Un semn clinic valoros pentru diagnostic este semnul Nicolsky (evidențiază fragilitatea cutanată – prin aplicarea unei presiuni moderate pe tegumentul pacientului, se produc noi bule) [2].

Diagnostic

Diagnosticul de pemfigus vulgar se stabilește prin corelarea examenului clinic, examenului histopatologic, a imunufluorescenței directe și a investigațiilor serice. Examenul histopatologic evidențiază clivaj intraepidermic, cu acantoliză localizată la nivel suprabazal și infiltrat inflamator la nivelul dermului.

Pentru imunofluorescența directă, se recoltează țesut cutanat sau mucos perilezional, de la nivelul pielii clinic normale. Aceasta relevă depozite intercelulare de IgG, ce determină un aspect granular, de rețea fluorescentă intraepidermică [2,4]. Imunofluorescența indirectă și ELISA sunt teste serologice prin care se pot evidenția autoanticorpii circulanți.

Tratament

Pacienții cu pemfigus trebuie monitorizați atent, pentru a se putea evalua activitatea bolii, răspunsul la tratament și eventualele efecte adverse ale terapiei. Răspunsul la tratament se evaluează prin examenul clinic al pacientului. Astfel, se consideră controlată activitatea bolii prin: absența apariției unor noi leziuni buloase, vindecarea leziunilor preexistente și semnul Nikolsky negativ.

Corticoterapia sistemică stă la baza tratamentului. Aceasta se poate administra fie în monoterapie, fie asociată cu agenți imunosupresori, precum azatioprină sau micofenolat mofetil. Se mai poate asocia cu terapia biologică cu rituximab, un anticorp monoclonal. Monoterapia cu corticoizi sistemici se folosește cu precauție, deoarece sunt necesare doze mari pentru obținerea unui răspuns terapeutic și se asociază cu efecte adverse pe termen lung.

Evoluție și prognostic

Prognosticul pacienților este influențat de răspunsul la tratament și de efectele secundare ale acestuia. Fără tratament, boala evoluează în puseuri din ce în ce mai grave, ce pot conduce la deces în 6 luni până la 2 ani [2]_. Cu tratamentul adecvat, mortalitatea a scăzut semnificativ, însă persistă problema complicațiilor corticoterapiei pe termen lung.

Pemfigoid bulos

Pemfigoidul bulos este o boală buloasă autoimună și afectează, de obicei, seniorii. Este caracterizat prin apariția bulei subepidermice și depunerea de imunoglobuline și complement la nivelul membranei bazale. Cauza apariție leziunilor cutanate o reprezintă formarea autoanticorpilor împotriva a două proteine (BP180 și BP230) de la nivelul hemidesmozomilor.

Tablou clinic

Apariția leziunilor buloase poate fi precedată de o fază prodromală, ce durează câteva săptămâni sau luni, și se manifestă prin prurit și apariția unor leziuni eczematoase, papulare sau de tip urticarian. Clasic, bulele sunt în tensiune, cu dimensiuni de 1 – 3 cm, la nivelul unor plăci eritemato-edematoase sau pe piele normală, cu distribuție generalizată și în număr mare [2,5].

Ulterior, bulele se pot rupe și apar eroziuni, acoperite de cruste sero-hematice. La 10 – 30% dintre pacienți, leziunile pot apărea și la nivelul mucoaselor, cel mai frecvent la nivelul mucoasei orale [5]. Există și forme de pemfigoid bulos localizate, de obicei, la nivel pretibial. Aceste forme pot rămâne localizate sau pot progresa spre o formă generalizată [5].

Diagnostic

Suspiciunea de pemfigoid bulos trebuie ridicată în cazul apariției bulelor în tensiune sau a eroziunilor, a unei gingivite descuamative sau în cazul prezenței pruritului inexplicabil, plăcilor urticariene sau erupției eczematoase la pacienții de peste 60 de ani.

Examenul histopatologic relevă o bulă subepidermică, fără acantoliză, cu infiltrat inflamator cu eozinofile, prezent la nivelul dermului. Imunofluorescența directă se efectuează pe țesutul perilezional din apropierea unei bule. În 90% dintre cazuri, aceasta evidențiază depuneri lineare de IgG și/sau C3 de-a lungul membranei bazale. Imunofluorescența indirectă și ELISA sunt utilizate pentru a evidenția autoanticorpii circulanți împotriva BP180 sau BP230.

Tratament

Ținta tratamentului pemfigoidului bulos este ameliorarea pruritului, reducerea formării bulelor, vindecarea acestora și a eroziunilor preexistente și creșterea calității vieții.

Baza tratamentului este reprezentată de corticoizi topici sau sistemici și medicație imunosupresivă.

Aplicarea corticosteroizilor topici potenți este eficientă în cazul pemfigoidului bulos și prezintă risc scăzut de complicații. Aceștia se administrează de 1 – 2 ori pe zi, la nivelul leziunilor. Succesul terapiei depinde de complianța pacienților.

În cazul pacienților cu leziuni generalizate sau care nu își pot administra corespunzător corticoterapia topică, se recomandă corticoterapia sistemică cu rezultate foarte bune. Imunosupresoarele sunt rar necesare.

Evoluție și prognostic

Evoluția pemfigoidului bulos este variabilă – de cele mai multe ori este cronică, cu perioade de exacerbări și recăderi frecvente. Remisiunile pe termen lung se obțin după luni sau ani de tratament. Poate fi o boală cu prognostic nefast, în special la persoanele în vârstă [5].

Dermatita herpetiformă Duhring-Brocq

Dermatita herpetiformă este o boală buloasă autoimună rară, ce afectează pielea ca expresie a unei sensibilități la gluten. Pacienții dezvoltă papule inflamatorii, vezicule și bule, intens pruriginoase, la nivelul antebrațelor, genunchilor, scalpului, feselor. Majoritatea pacienților cu dermatită herpetiformă prezintă și enteropatie sensibilă la gluten, care poate fi asimptomatică sau cu simptomatologie minimă.

Dermatita herpetiformă apare mai frecvent la europeni, predominant la bărbați. Este rară la copii, iar vârsta medie de diagnosticare este de 40 de ani.

Patogeneza dermatitei herpetiforme este complexă și prezintă atât factori intrinseci, cât și factori extrinseci. Este considerată o manifestare a intoleranței la gluten la persoanele susceptibile genetic. Remisiunea bolii se poate obține prin eliminarea glutenului din alimentația zilnică [6].

Transglutaminaza tisulară este o enzimă implicată în patogeneza intoleranței la gluten. Aceasta modifică structura chimică a gliadinei (o componentă a glutenului) și facilitează legarea ei de moleculele HLA DQ2 sau HLA DQ8 de pe celulele prezentatoare de antigen, unde este recunoscută și determină activarea celulelor, urmată de apariția unui răspuns inflamator. Acest răspuns inflamator repetat duce la formarea anticorpilor IgA anti-transglutaminază, care la nivel cutanat se fixează de transglutaminaza tisulară și determină o reacție inflamatorie responsabilă de apariția leziunilor cutanate [2,6].

Tablou clinic

Dermatita herpetiformă se caracterizează prin apariția mai multor papule pruriginoase și veziculo-bule grupate în buchet – de aici, denumirea de herpetiform. Regiunile cel mai frecvent afectate sunt coatele, antebrațele, genunchii, scalpul, toracele posterior și fesele. Pruritul este foarte intens și determină apariția de eroziuni și excoriații. Extensia leziunilor variază, de la forme ușoare, cu leziuni localizate la nivelul genunchilor și antebrațelor, până la forme severe, cu distribuție generalizată. Leziunile se vindecă fără cicatrici, dar pot lăsa hiperpigmentări post-inflamatorii.

Rar, poate apărea o manifestare atipică a dermatitei herpetiforme, o purpură palmo-plantară. Aceasta apare mai frecvent la copii, dar poate fi întâlnită și la adulți. Se observă prezența unor pete și la nivel palmo-plantar.

Diagnostic

Diagnosticul dermatitei herpetiforme se face prin corelarea tabloului clinic cu testele paraclinice, examen histopatologic, imunofluorescență directă și serologie. Standardul de aur pentru diagnosticul dermatitei herpetiforme este imunofluorescența directă.

Examenul histopatologic evidențiază prezența unor microabcese formate din neutrofile și fibrină, în vârful papilelor dermice. Leziunile mai vechi de 48 de ore relevă bulă subepidermică, ce conține neutrofile, eozinofile și fibrină. La nivelul dermului, apare un infiltrat inflamator.

Imunofluorescența directă este standardul de aur pentru diagnosticarea dermatitei herpetiforme. Testul este precoce pozitiv și evidențiază prezența depozitelor granulare de IgA în vârful papilelor dermice. Pot fi prezente și depozite de IgM sau C3. Testele serologice pot evidenția niveluri crescute de anticorpi de tip IgA anti-transglutaminză tisulară și epidermică, anticorpi de tip IgA antiendomisium, antigliadină sau antireticulină.

Tratament

Baza tratamentului dermatitei herpetiforme constă în asocierea unui regim dietetic fără gluten cu administrarea dapsonei. Dapsona este eficientă și ameliorează rapid semnele și simptomele bolii. Dezavantajele terapiei cu dapsonă sunt lipsa eficienței asupra manifestărilor digestive și potențialele efecte adverse (anemie hemolitică, methemoglobinemie).

Este de preferat administrarea dapsonei la începutul tratamentului, pentru remiterea rapidă a semnelor și simptomelor, urmată de scăderea treptată a dozelor și adoptarea unui regim dietetic fără gluten pe termen lung.

Evoluție și prognostic

Dermatita herpetiformă este o afecțiune cronică, cu evoluție variabilă. Există cazuri în care pacienții prezintă erupții intermitente, ce durează câteva zile, urmate de perioade lungi asimptomatice și pacienți care prezintă simptome din ce în ce mai severe. Rar, se pot observa remisiuni spontane.

Dermatoza buloasă cu depozite liniare de IgA

Dermatoza buloasă cu depozite liniare de IgA este o boală autoimună rară, ce se caracterizează prin depozitul de IgA la nivelul joncțiunii dermo-epidermice [7]. Aspectele clinice sunt uneori greu de diferențiat de cele întâlnite în dermatita herpetiformă, dar aspectele imunologice și histopatologice, precum și absența entropatiei sensibile la gluten orientează diagnosticul spre o dermatoză buloasă cu depozite liniare de IgA.

Această afecțiune poate fi întâlnită atât la copii, cât și la adulți. La nivelul mucoaselor, pot apărea leziuni de tip inflamator, eroziuni sau cicatrici.

Cauza formării autoanticopilor de tip IgA împotriva membranei bazale nu este complet elucidată. Unele studii citează ca factor precipitant expunerea la anumite medicamente, precum vancomicină, antiinflamatoare nesteroidiene, penicilină, cefalosporine, litiu, captopril, amiodaronă, fenitoină, ciclosporină sau interferon alfa [7]. Uneori se poate dezvolta în cadrul unor hemopatii, neoplazii sau boli inflamatorii ale tubului digestiv [2]. Factorii genetici pot contribui și ei la dezvoltarea dermatozei buloase cu depozite liniare de IgA, mulți dintre pacienți prezentând o frecvență mai mare a HLA B8, DW3 sau HLA DQ2 [2,7].

Tablou clinic

Dermatoza buloasă cu depozite liniare de IgA poate fi întâlnită atât la adulți, cât și la copii.

În cazul copiilor, debutul este acut, cu dezvoltare de vezicule și bule în tensiune, cu lichid serocitrin, pe piele normală sau eritematoasă. Bulele se formează de obicei una lângă alta, determinând o dispunere inelară sau herpetiformă. Distribuția leziunilor este generalizată, cu afectarea trunchiului, a feței, regiunii fesiere, genitale, perineale sau a coapselor. Localizarea cea mai frecventă este regiunea inferioară a corpului – abdomen inferior, perineu și partea interioară a coapselor. Simptomul principal este pruritul, care în anumite cazuri poate fi foarte intens.

La adulți, debutul este de asemenea acut, cu dezvoltarea veziculelor și bulelor în tensiune, pe pielea normală sau la nivelul unor plăci eritematoase. Leziunile sunt generalizate – frecvent se găsesc la nivelul trunchiului, extremităților, feselor și regiunii faciale. Se pot întâlni și forme localizate. Pruritul este simptomul principal, poate fi foarte intens, determinând dezvoltarea leziunilor de grataj, cu papule excoriate și leziuni de tip prurigo nodularis.

Mucoasele pot fi afectate atât în cazul adulților, cât și în cazul copiilor. Cel mai des, apar eroziuni sau ulcerații la nivelul mucoasei orale și oculare, dar și mucoasa nazală, genitală, faringiană sau esofagiană poate fi afectată.

Gingivita erozivă și cheilita erozivă pot fi, de asemenea, manifestări ale dermatozei buloase cu IgA. Afectarea oculară se poate prezenta cu eritem conjuctival, secreții oculare, durere sau senzație de corp străin. În cazul pacienților cu afectare mucoasă, leziunile se pot complica prin formarea cicatricilor la acest nivel [7].

Diagnostic

Diagnosticul clinic este dificil, deoarece dermatoza buloasă liniară cu IgA poate semăna cu multe afecțiuni buloase cu afectare cutaneo-mucoasă. De aceea, sunt necesare diferite examene paraclinice pentru a putea confirma diagnosticul.

Examenul histopatologic este nespecific și asemănător cu cel din dermatita herpetiformă. Se evidențiază o bulă subepidermică, cu un infiltrat inflamator cu neutrofile la nivelul dermului. Pot fi prezente microabcesele papilare similare cu cele din dermatita herpetiformă [7].

Imunofluorescența directă relevă o bandă lineară de IgA la nivelul joncțiunii dermo-epidermice, uneori asociate cu depuneri de C3 și IgG. Imunofluorescența indirectă poate fi utilizată pentru identificarea autoanticorpilor circulanți de tip IgA împotriva structurilor din membrana bazală, atunci când nu poate fi prelevată o biopsie.

Tratament

Prima linie de tratament este reprezentată de dapsonă, un imunomodulator utilizat cu toleranță bună și în dermatita herpetiformă. De obicei, se începe tratamentul cu o doză mică și se crește treptat, până la obținerea răspunsului terapeutic sau în funcție de toleranța fiecărui pacient. Aceasta trebuie administrată cu precauție și ținându-se cont de efectele adverse posibile, unele dintre acestea fiind chiar severe (hemoliză, methemoglobinemie).

Corticoterapia topică poate fi suficientă pentru controlul activității bolii la pacienții cu forme ușoare sau localizate. Totuși, la majoritatea pacienților este necesară terapia sistemică și terapia topică adjuvantă. A doua linie de tratament este reprezentată de sulfapiridină sau colchicină. În cazurile rezistente la tratament, se pot administra agenți imunosupresori sau corticoterapie sistemică, cu rezultate bune, dar grevate de efectele secundare pe termen lung.

Evoluție și prognostic

Boala persistă pentru câțiva ani, apoi la mulți pacienți poate avea loc remisiunea spontană [3]. Periodic, se poate încerca ajustarea sau sistarea medicației, pentru a putea confirma eventuala remisiune.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Braun-Falco´s Dermatology, 3rd Edition;
2. Virgil Pătrașcu – Boli dermatologice și infecții sexual-transmisibile. Ediția a III-a, 2004;
3. Bolognia – Dermatology, 4th Edition – Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, Lorenzo Cerroni;
4. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of pemphigus – Michael Hertl, MD, Cassian Sitaru, MD;
5. Clinical features and diagnosis of bullous pemphigoid and mucous membrane pemphigoid – Kristin M. Leiferman, MD;
6. Dermatitis herpetiformis – Christopher Hull, MD;
7. Linear IgA bullous dermatosis – Russell P. Hall, III, MD, Caroline L. Rao, MD.

Andreea Diana Anghel

Medic rezident dermatovenerologie
Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Dr.Carol Davila”