Agonistii serotoninei 5 HT1B/1D – “triptanii” in tratamentul migrenei

Rezumat: 

Migrena este o cefalee primara care se carcatrizeaza prin atacuri recurente de hemicranie pulsatila severa, cu durata 4-72 ore asociata cu greata si varsatura.

Migrena este o afectiune dizabilitanta, iar cercetarile au dus la descoperirea in ultimele 2 decenii a agonistilor  serotoninergici 5 HT 1B/1D – “triptanii” –  ca medicatie specifica antimigrenoasa.

Cuvinte-cheie : migrena, triptani

Abstract:

Migraine is a primary headache characterised by recurrent episodes of severe pulsating hemicrania, lasting for 4-72 hours, accompanied by nausea and vomiting.

Migraine is a disabling disease and research efforts during last two  decades  conducted to the development of a new class of specific anti-migraine drugs – the serotonin 5HT 1B/1D agonists – “triptans”.

Keywords: migraine, triptans

Migrena

Este o cefalee primara, non-lezionala,  care se prezinta sub 2 forme principale, dupa criteriile de definitie ale Societatii Internationale de Cefalee (1):

• migrena fara aura – care se caraterizeaza prin atacuri recurente de cefalee cu durata 4-72 ore. Caracteristicile cefaleei sunt: localizarea unilaterala, caracter  pulsatil, intensitatea moderata sau severa, agravarea de catre exercitiul fizic de rutina si asocierea cu greata si/sau fotofobie si fonofobia;
• migrena cu aura – care se manifesta prin atacuri reversibile de semne neurologice de focar  care se dezvolta gradual in 5-20 minute si dureaza mai putin de 60 minute. Cefaleea cu caracterele de migrena fara aura apare la incetarea aurei. Uneori cefaleea nu are caractrere migrenoase sau este complet absenta.

Migrena produce o importanta dizabilitate (conform OMS ocupa pozitia 19 in ierarhia afectiunilor cauzatoare de dizabilitate), motiv pentru care se fac eforturi pentru gasirea unui tratament specific antimigrenos corespunzator (2).

In terapia migrenei se folosesc atat mijloace farmacologice cat si nefarmacologice.

►Tratamentul nefarmacologic al migrenei se bazeaza pe masuri igieno-dietetice si de modificare a regimului de viata, in vederea evitarii factorilor precipitanti sau agravanti ai cefaleei.

►Tratamentul farmacologic al migrenei poate fi :

I. acut (simptomatic) – abortiv al atacului migrenos, care utilizeaza medicatie:

a) nespecifica (antiinflamatroare nesteroidiene, antiemetice)

b) specifica antimigrenoasa  (derivatii de secara cornuta si “triptanii”)

II. preventiv (profilactic) – administrat zilnic, chiar daca este prezenta sau nu cefaleea (3).

„Triptanii” – agonistii receptorilor serotoninici 5-HT _1B/D

Lansat in Europa in 1991 ca prim medicament  special conceput pentru tratamentul  atacului migrenos, Sumatriptanul a adus un important beneficiu, comparativ cu clasicii derivati de ergot (4).

Cele 7 molecule de triptan aflate pe piata la niel international au efect benefic asupra  cefaleei si simptomelor asociate migrenei, fiind prima linie de tratament pentru cuparea atacului migrenos (5).

Exista trei mecanisme farmacologice distincte care explica efectul lor antimigrenos  (6-10):

1) Inhibarea inflamatiei neurogenice durale – stimuleaza receptorii presinaptici 5-HT_1D ai fibrelor trigeminale A-delta si inhiba eliberarea de CGRP si stimuleaza receptorii presinaptici 5-HT _1D ai fibrelor C, inhiband eliberarea de substanta P si neurokinina A.

2) Vasoconstrictia meningeala, durala, cerebrala sau a vaselor piale, mediata prin stimularea receptorilor 5-HT _1B – cu riscul aparitie coronaroconstrictiei

3) Atenuarea directa a excitabilitatii celulelor nucleului trigeminal prin stimularea receptorilor 5-HT _1B/1D de la nivelul trunchiului cerebral.

Pentru toti triptanii exista forme de prezentare orale, pentru rizatriptan si zolmitriptan exista si comprimate dispersabile, care se dezintegreaza la nivelul cavitatii bucale dar se absorb la nivel intestinal. Sumatriptan si zolmitriptan se prezinta si sub forma de spray nazal. Sumatriptanul poate fi administrat si subcutanat (autoinjector).

Cele mai frecvente reactii adverse ale triptanilor administrati oral sunt paresteziile la nivelul degetelor, hiperemia la nivelul extremitatii cefalice, senzatia de constrictie faringiana si a toracelui, oboseala, vertij, greata.

In cazul “triptanilor” s-a demonstrat potentialul de vascoconstrictie coronariana si cerebrala (11), boala ischemica coronara, HTA necontrolata si bolile cerebrovasculare fiind contraindicatii ale clasei de medicamente. Triptanii nu pot fi folositi in 2 forme particulare de migrena: migrena hemiplegica si migrena de tip bazilar!

Sarcina este in general o contraindicatie in folosirea ergotaminei si a tuturor triptanilor.

Sumatriptanul, zolmitriptanul si naratriptanul  pot determina cefalee indusa medicamentos la pacientii care erau anterior dependenti de alte droguri antimigrenoase – antiinflamatorii nesteroidiene, derivati de ergot (Catarci, 1994). Totusi, s-au observat si cazuri “de novo” de cefalee indusa de sumatriptan (Gaist 1996, Kaube 1994), motiv pentru care trebuie limitata folosirea acestuia la numai de 2 ori/saptamana.

Intr-o recenta meta-analiza folosind 24089 pacienti inclusi in 53 studii clinice s-a folosit ca unitate de referinta doza de 100 mg Sumatriptan oral si s-au urmarit parametrii (14):

• ameliorarea la 2 ore a cefaleei – comparativ cu 100 mg Sumatriptan oral au fost mai eficienti 100 mg Rizatriptan si 80 mg Eletriptan, in timp ce au fost  mai putin eficienti 2,5 mg Naratriptan, 20 mg Eletriptan si 2,5 mg Frovatriptan.
• dispartia completa a cefaleei la 2 ore – au prezentat rate mai inalte la 80 mg Eletriptan, 12,5 mg Almotriptan, 10 mg Rizatriptan. Pentru 2,5 mg Naratriptan si 20 mg Eletriptan ratele au fost mai reduse comparativ cu 100 mg Sumatriptan.
• consistenta raspunsului – eficacitatea la cel putin 2 din 3 atacuri tratate a fost de 67 % pentru 100 mg Sumatriptan oral si de 65% la doza de 50 mg sumatriptan oral.Cele mai ridicate rate de consistenta la 3 atacuri s-au observat la Rizatriptan
• tolerabilitatea – extinderea efectelor secundare suparatoare, dar fara o semnificatie clinica importanta (parestezii, senzatie de presiune, ameteala)  prezinta mici diferente intre diversii “triptani”. Cel mai joase valori ale reactiilor adverse de acest tip s-au gasit pentru 2,5 mg Naratriptan si 12,5 mg Almotriptan, ratele de aparitie a acestor reactii adverse nefiind diferite de placebo.
• siguranta – se refera la aparitia unor efecte secundare importante din punct de vedere medical. “Triptanii” difera intre ei in ceea ce priveste tolerabilitatea nu si siguranta.

Principiile de folosire ale triptanilor (16)

• Triptanii trebuie recomandati tutror pacientilor la care antiinflamatoarele nesteroidiene nu a fost eficiente, daca sunt disponibili si daca nu sunt contraindicati.
• Ergotamina are o biodisponibilitate foarte redusa si nepredictibila, care ii afecteaza eficienta, are o farmacologie complexa si o durata de actiune lunga, ceea determina tolerabilitate proasta.
• Triptanii nu trebuie folositi regulat in mai mult de 10 zile pe luna pentru a evita riscul de cefalee de abuz medicamentos
• TriptaniI difera putin intre ei, dar exista variatii mari si imprevizibile in ceea ce priveste raspunsul individual al paceintului la un anumit triptan; un triptan  poate sa fie eficient acolo unde altul nu a fost; pacientii trebuie sa incerce mai multi triptani, in diferite forme farmaceutice si sa aleaga dintre ei.
• Doza initiala la toti  triptanii (cu exceptia, in unele cazuri, a eletriptanului) este de 1 comprimat.
• Cea de-a doua doza pentru non-responderi nu este recomandata de cei mai multi producatori de triptani, dar daca este luata o a doua doza in primele 2 ore dupa prima,  aceasta poate fi eficace in unele cazuri.
• Triptanii sunt mai eficienti daca sunt administrati  precoce, la momentul cand cefaleea este inca usoara (aceasta instructiune trebuie data numai pacientilor care pot face in mod real diferenta intre migrena si cefaleea de tip tensional).
• Cand este prezenta greata, trebuie sa se mai adauge domperidone 20 mg sau metoclopramid 10 mg.
• Cand este prezenta voma, se prefera sumatriptan supozitiare, zolmitriptan spray nasal (absorbit prin mucoasa nazala) sau sumatriptan injectii subcutanate.
• Cand toti ceilalti triptani sunt ineficienti, trebuie luat in considerare sumatriptan 6 mg injectii subcutanate.
• Triptanii sunt asociati cu revenirea simptomele in decurs de 48 ore (recadere) la 40 % dintre pacientii care nu au raspuns initial. O  a doua doza de triptan este de obicei eficienta,  aceasta a doua doza poate determina inca o recadere (cand aceasta se intampla repetat, trebuie schimbat triptanul) –  antiinflamatoarele nesteroidiene (NSAIDs) pot fi o alternativa eficienta.

In concluzie, sumatriptanul reprezinta un important progres in tratamentul atacului migrenos, dar nu este un “medicament minune”.

Multe companii farmaceutice au initiat programe de cercetare pentru gasirea unui “triptan ideal”, pornind un adevarat “razboi al triptanilor”.

Bibliografie:

1. Headache Classification Committee of International Headache Societu (IHS ) – The International Classification of  Headache Disorders, 3rd edition  (beta version), Cephalalgia 2013, 33 (9); 629- 808;
2. WHO Report ,2001;
3. A. Roceanu, O. Bajenaru – “Diagnosticul si tratamentul cefaleelor”, Ed. Medicala AMALTEA, , 2005;
4. Kaube H, May A, Diener HC, Pfaffenrath V – “Sumatriptan” – BMJ 1994; 308; 1573;
5. Samuels MA – “Manual of Neurologic Therapeutics”, seventh edition, 2004, Lippincott Williams&Wilkins;
6. Moskowitz  MA – “Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine” – Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 307 – 12;
7. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD – “Migraine – current understanding and treatment”, N Engl J Med, Vol.346, No.4, January 24, 2002, p. 257-270;
8. Diener HC – “Acute management of migraine: triptans and beyond” – Curr Opin Neurol 1999, 12 (3): 261-7;
9. Diener HC, Kaube H, Limmroth V – “Antimigraine drugs” – J Neurol 1999, 246 (7) : 515-519;
10. Silberstein D Stephen, Lipton B Richard, Goadsby J Peter – “Headache in clinical practice”,  Isis Medical Media Ltd., Oxford,  UK, 1998;
11. MacIntyre PD, Bhargava B, Hogg KJ, Gemmill JD, Hillis WS – “Effect of subcutaneous sumatriptan, a selective 5HT₁ agonist on the systemic, pulmonary and coronary circulation” – Circulation 1993; 87: 401-5;
12. Catarci T, Fiaco F, Argentino C, Sette G, Cerbo R – “Ergotamine-induced headache can be sustained by sumatriptan daily intake“ –  Cephalalgia 1994; 14:374-375;
13. Gaist D, Hallas J, Sindrup SH, Gram LF – “Is overuse of sumatriptan a problem? A population–based study” – Eur J Clin Pharmacol 1996: 50: 161-165;
14. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ – “Oral triptans (serotonin 5-HT_1B/D agonists) in acute migraine treatment : a meta-analysis of 53 trials”,  Lancet 2001;358: 1668-75;
15. Scheftell FD, Feleppa M, Tepper S, Volcy M, Rapoport A, Bigal M – “Patterns of use of triptans and reasons for switching them in a tertiary care migraine population”, Headache 2004; 44: 661-668;
16. TJ Steiner, K Paemeleire, R Jensen, D Valade, L Savi, MJA Lainez, H-C Diener, P Martelletti &  EGM Couturier –  “European principles of management of common headache disorders in primary care” – J Headache Pain 2007; 8 (supplement 1).

Revista Galenus