Amikacina: indicații, rezistență și efecte adverse

Amikacina este un antibiotic aminoglicozidic indicat pentru tratamentul infecțiilor severe cauzate în special de bacteriile gram-negative, cum sunt: infecţiile intraabdominale, meningita, pneumonia şi infecţiile tractului urinar. Doza recomandată la pacienții adulți cu funcție renală normală este de 15 mg/kg/zi, care poate fi administrată ca şi doză unică pe zi sau în două doze egale administrate la 12 ore. Dacă este administrată pe perioade lungi, amikacina poate cauza nefrotoxicitate, neurotoxicitate şi ototoxicitate ireversibilă.

Introducere

Amikacina este un antibiotic aminoglicozidic semisintetic obținut prin acilarea kanamicinei, fiind administrată intravenos, intramuscular sau prin nebulizare. Acest antibiotic a fost introdus pe piață în 1977 și este încă utilizat cu mare succes pentru tratarea multor infecții [1]. Comparativ cu aminoglicozidicele din primele generații, amikacina are un spectru mai larg de acțiune fiind foarte eficientă împotriva unei varietăți largi de bacterii aerobe, este mai puțin toxică și greu de inactivat de mecanismele bacteriene de rezistență.

Utilizarea clinică a amikacinei

Amikacina este indicată pentru tratamentul infecțiilor severe cauzate de bacteriile gram-negative (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus, Providencia, Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Acinetobacter, Mycobacterium), infecțiile nosocomiale ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie severă), infecții intraabdominale (inclusiv peritonita), infecții complicate și recurente ale tractului urinar, infecții ale pielii și țesuturilor moi (inclusiv infecții ale plăgilor arse) şi infecţii postoperatorii. Amikacina poate fi utilizată și pentru tratamentul pacienților cu bacteriemii care apar în asociere cu oricare dintre infecțiile enumerate mai sus [2,3]. Spectrul gram-pozitiv al amikacinei este limitat la Staphylococcus aureus, S. epidermidis [4] și Nocardia [5]. Amikacina este deosebit de eficientă împotriva bacteriilor rezistente la alte aminoglicozide, deoarece structura sa chimică îl face mai puţin susceptibil la acţiunea inactivantă a enzimelor [2]. Similar celorlalte aminoglicozide, amikacina este inactivă împotriva majorităţii bacteriilor anaerobe.

Un nou antibiotic a fost descoperit de inteligenţa artificială

Se recomandă utilizarea amikacinei în combinație cu alte antibiotice relevante (predominant cu antibiotice β-lactamic sau cu un antibiotic eficient împotriva bacteriilor anaerobe) pentru toate indicațiile, cu excepția infecțiilor complicate și recurente ale tractului urinar. Amikacina este utilizată de peste 40 ani ca terapie combinată în tratarea tuberculozei multidrog rezistentă (MDR-TB) [6].

Pentru menţinerea concentrațiilor plasmatice în intervalul terapeutic, dozele trebuie ajustate cu atenție. Uzual, doza recomandată la pacienții adulți cu funcție renală normală este de 15 mg/kg/zi administrată în două doze egale la fiecare 12 ore. Pentru multe infecții gram-negative ale paciențiilor non-neutropenici, imunocompetenți și cu funcție renală normală, o bună alternativă este administrarea unei singure doze zilnice. Acest regim este eficient datorită efectului postantibiotic prelungit al amikacinei (activitatea antibacteriană persistă după ce concentrațiile plasmatice scad sub concentrația minimă de inhibare) și datorită reducerii teoretice a incidenței rezistenței de adaptare și tendinței spre nefrotoxicitate redusă, consecință a pauzelor lungi între administrări [7].

Durata uzuală a tratamentului este de 7 până la 10 zile, dar este de dorit scurtarea duratei tratamentului când este posibil. La nivelul de dozare recomandat, infecțiile necomplicate produse de organismele sensibile la amikacină ar trebui să răspundă la tratament în 24-48 de ore. În cazul infecţiilor dificile și complicate unde răspunsul clinic nu apare în 3-5 zile de tratament, susceptibilitate organismului la antibiotic trebuie reverificată. Dacă se ia în considerare tratamentul peste 10 zile, nivelurile din ser ale amikacinei și funcțiile renale, auditive și vestibulare trebuie monitorizate. Eșecul infecției de a răspunde poate fi cauza rezistenței organismului sau a prezenței de focare septice care necesită drenaj chirurgical [3].

Mecanismul de acţiune

Activitatea antimicrobiană a aminoglicozidelor este un proces multifactorial. În interiorul celulei, amikacina se fixează ireversibil de interfața celor mai mici subunități ribozomale (30S) dar și a subunităților ribozomale mai mari (50S) provocând astfel, citirea greșită a ARN-ului mesager microbian și inhibarea sintezei proteice bacteriene. Proteinele aberante astfel produse sunt introduse în peretele celular și duc la o permeabilitate alterată și o absorbție crescută de aminoglicozid. Această perturbare progresivă a membranei celulare poate fi explicația pentru efectele letale ale aminoglicozidelor. Amikacina prezintă activitate bactericidă dependentă de concentrație, activitatea sa antimicrobiană depinzând de nivelul plasmatic maxim [2,8].

Efecte adverse ale amikacinei

Analog tuturor aminoglicozidelor, amikacina trebuie, în general, utilizată numai în tratamentul infecțiilor grave, din cauza toxicității sale potențiale. Nefrotoxicitatea și ototoxicitatea (atât cohleară, cât și vestibulară) sunt cele mai răspândite efecte adverse ale amikacinei, din cauza tendiței lor de a se acumula în rinichi și în lichidul urechii interne, de unde sunt eliminate lent. Deși nefrotoxicitatea este de obicei reversibilă, ototoxicitatea este adesea ireversibilă și poate duce la surditate bilaterală permanentă sau la vertij. Funcțiile renală, auditivă și vestibulară trebuie să fie evaluate la intervale regulate pentru a se asigura la nevoie luarea de măsuri adecvate, cum sunt reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Nefrotoxicitatea se monitorizează prin măsurători ale creatininei serice, în timp ce ototoxicitatea se monitorizează prin audiometrie. Cu toate acestea, acumularea de aminoglicozide în rinichi este saturabilă și concentrațiile plasmatice maxime nu sunt asociate cu toxicitatea renală [9,10].

Deoarece amikacina este aproape exclusiv eliminată prin filtrare glomerulară trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu insuficiență renală și la nou-născuți, ca urmare a imaturității funcției renale a acestora [11,12]. Administrarea combinată de amikacină și alte antibiotice nefrotoxice, de exemplu amfotericină, cefalotină, clindamicină și vancomicină poate cauza toxicitatea renală crescută. Imunosupresoarele nefrotoxice și agenții citotoxici, cum sunt ciclosporina, daunorubicina și cisplatina pot creşte de asemenea riscul de nefrotoxicitate [13,14].

Posibilitatea apariției blocului neuromuscular și paraliziei respiratorii trebuie avută în vedere în special la pacienții cu tulburări neuromusculare și la pacienții ce primesc medicamente concomitente care afectează funcția neuromusculară. Amikacina nu trebuie administrată la pacienții cu hipersensibilitate la amikacină și aminoglicozide [9,10].

Rezistența

Mecanismele rezistenţei bacteriene la aminoglicozide sunt: inactivarea enzimatică, scăderea permeabilității membranare prin modificarea sistemelor de transport activ prin învelişurile bacteriene și alterarea proteinei ţintă ribozomale. Inactivarea enzimatică a aminoglicozidelor prin intermediul enzimelor modificatoare de aminoglicozide este cel mai frecvent raportat mecanism de rezistență al bacteriilor aerobe gram-negative la aminoglicozide [2,8].

Rezistența la antibiotice ar putea deveni amintire

S-a semnalat o ușoară tendință de creștere a rezistenței la amikacină în ultimii ani, identificându-se enzime noi care reduc eficacitatea acesteia. Rezistența la amikacină s-a observat la Acinetobacter, Providencia, Flavobacter și unele tulpini de Pseudomonas. Cu toate acestea, amikacina își menține o eficacitate ridicată împotriva marii majorități a bacililor gram-negativi aerobi, inclusiv cele mai multe tulpini de Serratia, Proteus, și P. aeruginosa și a tulpinilor de Klebsiella, Enterobacter și E.coli rezistente la gentamicină și/sau tobramicină. În unele regiuni, unde s-a semnalat un nivel ridicat de agenți patogeni multirezistenți, amikacina este utilizată mai des decât alte aminoglicozide, fiind mai eficientă împotriva Enterobacteriaceae producătoare de β-lactamaze cu spectru extins [2].

Concluzii

După mai bine de patru decenii de la introducerea sa în terapia medicală, amikacina și-a păstrat locul ca tratament consacrat și eficace pentru tratamentul unui număr mare de infecții bacteriene, administrat, de obicei, în combinație cu alte antibiotice în cazul infecțiilor grave la pacienții spitalizați și în cazul infecțiilor cauzate de organisme rezistente la gentamicină.

S-a înregistrat o tendință ascendentă a rezistenței la amikacină în ultimii ani ca urmare a apariției de enzime ce limitează eficacitatea acesteia. Cu toate acestea, amikacina și-a păstrat o eficacitate ridicată împotriva bacteriilor susceptibile. Punerea în aplicare a strategiilor adecvate pentru supraveghere și prevenire are o importanță mare pentru păstrarea activității depline a acestui antibiotic.

Terapia cu amikacină trebuie monitorizată în mod corespunzător prin determinarea concentrațiilor plasmatice și a funcției renale, auditive, precum și vestibulare la intervale regulate. Apariția evenimentelor adverse depinde în mare măsură de starea clinică a pacienților dar și de administrarea concomitentă de medicamente care pot crește riscul de nefrotoxicitate și/sau ototoxicitate.

Referințe bibliografice:

1. Pollock A.A., Berger S.A., Richmond A.S., Simberkoff M.S., Rahal Jr.J. (1997) Amikacin Therapy for Serious Gram-Negative Infection, JAMA. 1977; 237(6):562-564. doi:10.1001/jama.03270330052020;
2. Chambers H. Antimicrobial agents: the aminoglycosides. In: Hardman J., Limbird L. (eds.) Goodman and Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. 10^th The McGraw-Hill Companies Inc.; 2001. p. 1219-38;
3. RxList Amikacin Monograph. (Accesată Ianuarie 2020). Data available at URL: https://www.rxlist.com/amikin-drug.htm;
4. Kucers A., Crowe S., Grayson M.L. et al. (Eds.) (1997) The use of antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal, and antiviral drugs. 5^th Jordan Hill, Oxford: Butterworth-Heinemann; 504-21;
5. Wilson J.W. (2012) Nocardiosis: updates and clinical overview. Mayo Clinic proceedings 87(4): 403-7. doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.016;
6. Sturkenboom M.G.G, Simbar N., Akkerman O.W., Ghimire S., Bolhuis M.S., Alffenaar J.-W.C. (2018) Amikacin Dosing for MDR Tuberculosis: A Systematic Review to Establish or Revise the Current Recommended Dose for Tuberculosis Treatment. Clinical Infectious Diseases 67(3), 15, S303–S307, https://doi.org/10.1093/cid/ciy613;
7. Deamer R.L., Dial L.K. (1996) The evolution of aminoglycoside therapy: a single daily dose. Am Fam Physician., 53(5):1782-6;
8. Gilbert D. Aminoglycosides. In: Mandell G., Bennett J., Dolin R. (Eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5^th New York: Churchill Livingstone Inc.; 2000. p. 307-336;
9. Barclay ML, Begg EJ. (1994) Aminoglycoside toxicity and relation to dose regimen. Adverse Drug React Toxicol Rev. 13:207-34;
10. Ruef C., Blaser J., Maurer P., Keller H., Follath F. Miscellaneous antibiotics. In: Dukes MNG, editor. Meyler’s side effects of drugs. 13^th Amsterdam: Elsevier Science Publications B.V.; 1996. p. 725-73;
11. Amikacin Sulphate. In: Sweetman S.C. (Ed.) Martindale: the complete drug reference. 34^th ed. London: Pharmceutical Press; 2005. p. 154;
12. Allegaert K., Anderson B.J., van den Anker J.N., Vanhaesebrouck S., de Zegher F. (2007) Renal drug clearance in preterm neonates: relation to prenatal growth. Ther Drug Monit. 29(3):284-91;
13. Matthews S.J. Aminoglycosides. In: Schumacher G.E. (Ed.) Therapeutic monitoring. Norwalk: Appleton & Lange; 1995. p. 237-94;
14. USP DI. (1997) Drug information for the health care professional. 17^th United States Pharmacopeial Convention, Inc., 68-78.

Dr. Mihaela Marișescu

Medic primar medicină de familie, Timișoara