Anticorpii monoclonali: terapia viitorului în prevenirea migrenei

Rezumat:

Anticorpii monoclonali par să fie soluţia pentru tot mai multe afecţiuni lipsite deocamdată de un tratament eficient pe termen lung. Una dintre acestea este migrena, care afectează, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, unul din şapte adulţi din întreaga lume. Întrucât această tulburare are incidenţă în special la populaţia activă şi reprezintă o cauză importantă de dizabilitate, vorbim de o problemă de sănătate cu implicaţii deosebite. O serie de studii recente întăresc convingerea că, în viitor, anticorpii monoclonali vor sta la baza medicaţiei de prevenţie a migrenei, având capacitatea de a reduce frecvenţa episoadelor migrenoase.

Cuvinte-cheie: migrenă, anticorpi monoclonali, dureri de cap

Abstract:

Monoclonal antibodies seem to be the solution to more and more diseases without long-term effective treatment. One of these is migraine, which, according to World Health Organization, affects one of seven adults in the whole world. Since this disorder is particularly prevalent among the active population and remains an important cause of disability, it is considered a health problem with imperative implications. New studies confirm the belief that, in the future, monoclonal antibodies will underlie migraine prevention medication, having the capacity to reduce the frequency of migraine episodes.

Keywords: migraine, monoclonal antibodies, headache

 Cuprins articol

1. Puncte slabe ale terapiilor actuale
2. Mecanismul migrenei și rolul CGRP
3. Antagonizarea CGRP
4. Testarea fremanezumab
5. Testarea galcanezumab
6. Testarea erenumab
7. Testarea eptinezumab
8. Posibile riscuri sau dezavantaje ale terapiei cu AcMo
9. Bibliografie

Circa un miliard de persoane de pe Glob ar suferi de migrenă, iar dintre acestea aproape 150 de milioane s-ar confrunta cu migrena cronică (definită prin crize migrenoase care persistă minimum 15 zile pe lună, timp de cel puţin trei luni), arată datele American Headache Society (AHS). Aproximativ 2-3% dintre cei care trec printr-un episod migrenos anual riscă să dezvolte migrenă cronică în următorii ani. Nu mai puţin important, această tulburare, cu frecvenţă mai ridicată în rândul femeilor, din considerente hormonale – 1 caz la 5 femei, comparativ cu 1 caz la 16 bărbaţi – afectează inclusiv copiii, cu o incidenţă de 1 caz la 11 copii (date AHS).

În acelaşi timp, potrivit Global Burden of Disease Study, actualizat în 2015, migrena s-a dovedit a fi cea de-a șaptea cauză de dizabilitate la nivel mondial şi cea mai importantă cauză neurologică de dizabilitate, însumând peste jumătate din totalul anilor pierduţi ca urmare a afecţiunilor neurologice (YLD – Years lost due to disability).

Puncte slabe ale terapiilor actuale

O parte din minusurile terapiilor disponibile în prezent au legătură cu faptul că sunt vizaţi în principal factorii favorizanţi ori efectele crizelor migrenoase, şi mai puţin mecanismul de declanşare a acestor tulburări.

În momentul de faţă, migrena este tratată medicamentos prin medicaţie abortivă (de exemplu: triptani, derivaţi de ergot, analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene, antiemetice) şi profilactică (antiepileptice, betablocante, antidepresive triciclice, blocante ale canalelor de calciu, antagonişti ai serotoninei, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – ISRS, toxină botulinică etc). Tratamentele profilactice provin, în general, din alte arii terapeutice şi prezintă dezavantajul unor efecte adverse deloc neglijabile precum oboseală, deficienţe cognitive sau creştere în greutate.

Mecanismul migrenei şi rolul CGRP

Deşi mecanismul declanşării migrenei a fost intens studiat de-a lungul timpului, încă persistă o serie de necunoscute şi neclarităţi, în special vizavi de procesele care au loc la nivel neuronal şi vascular în faza premergătoare instalării durerii.

Însă, odată ce migrena nu a mai fost considerată doar o tulburare a vaselor de sânge, ci rezultatul unui joc foarte complex având ca actori sistemul nervos periferic, sistemul nervos central, sistemul trigeminovascular şi cortexul cerebral, s-a deschis calea pentru tratamente mult mai bine ţintite. Şi dovada implicării în fiziopatologia migrenei a receptorilor de serotonină tip 5-HT și a neuropeptidei CGRP (peptida asociată genei calcitoninei) a contribuit în acest sens. Astfel au apărut, de exemplu, triptanii, preparate farmaceutice deosebit de eficiente în cazul multor suferinzi de migrenă şi destul de bine tolerate. Totuşi este încă loc de terapii cu mai puţine contraindicaţii (în speţă, triptanii sunt nerecomandaţi persoanelor cu afecţiuni cardiovasculare) sau reacţii adverse, iar anticorpii monoclonali (AcMo) ar putea fi una dintre soluţii.

„Anticorpii monoclonali cu acţiune antagonistă asupra căii CGRP reprezintă o abordare nouă a tratamentului profilactic: terapia care ţinteşte în mod specific mecanismul migrenei”, apreciază Amy R. Tso şi Peter J. Goadsby în cadrul unei analize privind capacitatea anticorpilor monoclonali de a influenţa CGRP şi aplicabilitatea acestei influenţe în sfera prevenţiei şi a terapiilor împotriva migrenei [2]. În acelaşi context, autorii studiului reiterează dovezile potrivit cărora CGRP joacă un rol crucial în fiziopatologia migrenei.

Antagonizarea CGRP

Mecanismul CGRP poate fi antagonizat fie prin țintirea directă a peptidei asociate genei cacitoninei, fie prin acţiunea asupra receptorului său, apelând la antagoniști de tipul gepanţilor ori la anticorpi monoclonali. Iniţial au fost testaţi mai mulți antagoniști ai receptorului CGRP precum olcegepant, telcagepant, MK-3207, BI 44370 TA sau BMS-927711, obţinându-se o reducere semnificativă a durerii migrenoase la două ore de la administrare, faţă de eşantioanele cu placebo. Din păcate, dezvoltarea de preparate farmaceutice pe baza unora dintre aceşti antagonişti a fost îngreunată fie din considerente farmacocinetice, fie din alte cauze precum hepatotoxicitatea: este cazul telcagepant şi al MK-3207.

Spre deosebire de gepanţi, anticorpii monoclonali prezintă anumite caracteristici care îi fac mai competitivi în lupta antimigrenă: timp de înjumătățire mare, acțiune de durată (ceea ce permite administrarea de mai puține doze – lunar sau chiar trimestrial), posibilitate de direcționare selectivă către CGRP ori către receptorului său şi, foarte important, reacţii adverse aproape nesemnificative.

Anticorpii monoclonali sunt anticorpi monospecifici, obținuți în laborator din celule imune identice (clone ale aceleiaşi linii de celule), având capacitatea de a recunoaşte același antigen. Aceştia se pot lega specific de molecule-ţintă pentru a le bloca funcţia normală şi a le elimina prin mecanisme imune. Acest mod de acţiune i-a recomandat pentru diverse domenii ale medicinei – tratarea cancerului, diagnostigarea unor afecţiuni, dezvoltarea de vaccinuri etc. Mai nou, AcMo sunt valorificaţi din ce în ce mai mult în cadrul terapiilor contra tulburărilor de tip neurologic, din care face parte şi migrena.

În prezent, patru anticorpi monoclonali direcţionaţi împotriva CGRP fac obiectul unor testări în vederea dezvoltării de preparate pentru prevenirea migrenei: trei cu acţiune directă asupra CGRP (fremanezumab, galcanezumab şi eptinezumab) și unul cu acţiune asupra receptorului CGRP, erenumab.