Anticorpii monoclonali: terapia viitorului în prevenirea migrenei

Testarea fremanezumab

Anticorpul umanizat fremanezumab direcţionat asupra CGRP a fost testat de o companie farmaceutică în scopul dezvoltării unui tratament de prevenţie a migrenei cronice. Rezultatele Studiului de fază 3 pentru fremanezumab au fost publicate în luna noiembrie 2017 în The New England Journal of Medicine [3].

La cei 1.130 de pacienţi cu migrenă cronică incluşi în studiu s-a urmărit efectul fremanezumab în două doze diferite, administrate subcutanat, pe parcursul a 12 săptămâni, comparativ cu efectele unui preparat placebo. Astfel, 376 de pacienţi au primit o doză iniţială unică de 675 mg fremanezumab, iar ulterior, în săptămânile 4 și 8, doar un preparat placebo; un al doilea eşantion de 379 de pacienţi a fost tratat cu o doză iniţială de 675 mg fremanezumab şi cu câte 225 mg fremanezumab în săptămânile 4 și 8; ultimul eşantion de 375 de pacienţi a primit numai preparatul placebo.

Autorii studiului au monitorizat efectele terapiei asupra numărului mediu lunar de zile cu cefalee de minimum 4 ore consecutiv sau de zile în care medicația contra migrenei – triptani/derivaţi de ergot – a fost utilizată pentru a trata dureri de cap de orice intensitate/durată. În urma evaluării rezultatelor, a fost constatată o reducere a numărului mediu lunar de zile de cefalee cu 4,3 zile la pacienţii din grupul cu doză unică de 675 mg fremanezumab şi cu 4,6 zile, în grupul cu o doză iniţială de 675 mg fremanezumab şi cu câte 225 mg fremanezumab în săptămânile 4 și 8. În eşantionul placebo, numărul mediu de zile de cefalee a fost mai mic cu 2,5 zile. Ponderea pacienților care au avut o reducere de minimum 50% a numărului mediu de zile de cefalee pe lună a fost de 38%, cu doză unică şi de 41%, cu doza iniţială de 675 mg, urmată de alte două doze de 225 mg. În grupul cu placebo, ponderea a fost 18%. În ceea ce priveşte reacţiile adverse, au fost înregistrate anomalii ale funcției hepatice la 5 pacienţi din fiecare grup tratat cu fremanezumab (1%) și la 3 pacienți din grupul placebo (< 1%).

Testarea galcanezumab

În luna mai a anului 2017 au fost finalizate şi studiile de fază 3 pentru AcMo anti-CGRP galcanezumab – Evolve-1, Evolve-2 şi Regain [4]. Evolve-1 a inclus pacienţi din America de Nord, afectaţi de migrenă episodică. Aceştia au fost împărţiţi în trei grupuri: 213 pacienţi au primit câte o injecţie subcutanată de 120 mg galcanezumab/lună, 212 au fost trataţi subcutanat cu 240 mg galcanezumab/lună, iar 433, cu un preparat placebo lunar. La Evolve-2 au participat pacienţi din 12 ţări, inclusiv din SUA, care au fost trataţi cu aceleaşi doze (231 de pacienţi cu 120 mg/lună, 223 cu 240 mg/lună şi 461, cu un placebo).

În Evolve-1, numărul mediu lunar de zile cu migrenă s-a diminuat în şase luni de tratament (de la 9,1 zile) cu 4,7 zile, după dozele de 120 mg galcanezumab, şi cu 4,6 zile, după dozele de 240 mg galcanezumab. În grupul cu placebo, reducerea a fost de 2,8 zile. În Evolve-2, numărul de zile a scăzut cu 4,3 zile şi respectiv 4,2 zile, comparativ cu cele 2,3 zile, înregistrate în eşantionul placebo.

În studiul Regain au fost înrolaţi 1.113 pacienţi din 13 ţări, care sufereau de cefalee cronică (cu o medie de 19,4 zile de durere pe lună). Dozele au fost aceleaşi ca la Evolve 1 şi 2, eşantioanele, de 278 de pacienţi, 277 de pacienţi şi respectiv 558 de pacienţi, însă studiul a durat numai trei luni. La finalul perioadei de evaluare, numărul mediu de zile de cefalee pe lună s-a restrâns cu 4,8 zile şi respectiv cu 4,6 zile la doze de 240 mg. În grupul placebo, scăderea a fost de 2,7 zile. În plus, s-au constatat beneficii secundare evidente în toate grupurile cărora li s-a administrat substanţa activă, comparativ cu grupurile placebo. Peste 27% dintre subiecţii Regain, trataţi fie cu 120 mg, fie cu 240 mg au înregistrat o reducere cu cel puţin 50% a numărului mediu lunar de zile de cefalee. Pe de altă parte, atât în Evolve 1 şi 2, cât şi la dozele de 240 mg din Regain s-au observat îmbunătăţiri în ceea ce priveşte scorurile testelor de referinţă Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire şi Patient Global Impression of Severity.

Testarea erenumab

O altă companie farmaceutică a testat AcMo erenumab, inhibitor al receptorului peptidei legat de gena calcitoninei, pentru dezvoltarea unei terapii de prevenţie a migrenei episodice. Rezultatele studiului, derulat pe parcursul a şase luni, au fost făcute publice în ediţia de noiembrie a publicaţiei The New England Journal of Medicine [5].

În principal, testarea a evaluat capacitatea erenumab de a influenţa numărul mediu de zile de migrenă din cursul unei luni. În plan secundar, a fost urmărit potenţialul erenumab de a reduce cu minimum 50% numărul mediu lunar de zile de migrenă, de a modifica numărul de zile în care este utilizată medicaţia contra migrenei acute, cât și scorurile privind afectarea capacităţii fizice și a activităților de zi cu zi, conform Migraine Physical Function Impact Diary (scală de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând efectele cele mai pregnante ale migrenei asupra funcționalităţii).

Din cei 955 de pacienţi înrolaţi în studiu, 317 au primit subcutanat 70 mg de erenumab/lună, 319 au fost trataţi cu 140 mg erenumab/lună, în timp alţi 319 au constituit grupul placebo. Între lunile 4-6 de tratament, numărul mediu lunar al zilelor de migrenă s-a diminuat cu 3,2 zile pentru pacienţii din eşantionul tratat cu 70 de mg de erenumab şi cu 3,7 zile, pentru cei cărora li s-a administrat doza de 140 de mg erenumab. În grupul placebo, reducerea a fost de 1,8 zile. În primul grup, 33,3% dintre pacienţi au raportat o reducere cu cel puţin 50% a numărului mediu de zile de migrenă pe lună, iar, în al doilea, cu doze de 140 mg erenumab, jumătate dintre pacienţi (50,0%) au constatat această îmbunătăţire. În eşantionul placebo, ponderea pacienţilor care au semnalat reducerea cu 50% sau mai mult a zilelor de migrenă lunare a fost de 26,6%.

Scorurile referitoare la gradul de afectare fizică din cauza atacurilor de cefalee au fost influenţate astfel: îmbunătăţire cu 4,2 puncte la doze de 70 mg erenumab, şi cu 4,8 puncte la 140 mg, faţă de cele 2,4 puncte, în eşantionul placebo. Scorurile privind afectarea activităţilor cotidiene s-au ameliorat cu 5,5, respectiv 5,9 puncte în primele grupuri şi cu 3,3 puncte la pacienţii din grupul placebo. Rata efectelor adverse a fost similară în eşantioanele cu erenumab şi placebo.

Testarea eptinezumab

AcMo eptinezumab, inhibitor al neuropeptidei CGRP, a fost testat pe mai mult de 1.600 de pacienţi. Compania care desfăşoară studiile clinice cu acest AcMo în scopul prevenirii episoadelor frecvente de migrenă episodică a ajuns cu cercetarea în faza 3, oferind în iunie 2017 rezultate preliminare pentru studiul Promise 1, care va fi completat cu Promise 2 (direcţionat împotriva migrenei cronice) şi cu un studiu de extensie privind siguranţa şi tolerabilitatea pe termen lung [6].

Preparatul cu eptinezumab a fost administrat pe cale intravenoasă în doze trimestriale de 30 mg, 100 mg sau 300 mg. Cei 888 de participanţi la studiu au avut vârste în jur de 40 de ani, un istoric de circa 17 ani de migrenă şi o medie de 8,4-8,7 zile de atacuri migrenoase pe lună. În ceea ce priveşte obiectivul principal al studiului – reducerea numărului de zile de migrenă în cursul unei luni – s-au observat scăderi cu 4,3 zile, în săptămânile 1-12, la doza de 300 mg, și cu 3,9 zile, la doza de 100 mg, comparativ cu eşantionul placebo, care a înregistrat în medie cu 3,2 zile de migrenă mai puţin. Totodată, s-au mai constatat: reducerea cu 75% a numărului lunar de zile de migrenă în săptămânile 1-4 pentru 31,5% dintre cei trataţi cu 300 mg eptinezumab și pentru 30,8% dintre cei trataţi cu 100 mg eptinezumab, faţă de 20,3%, în grupul placebo; reducerea cu 75% a numărului lunar de zile de migrenă în săptămânile 1-12 pentru 29,7% din pacienţii care au primit 300 mg și pentru 22,2% dintre cei cu doze de 100 mg, comparativ cu 16,2% pentru placebo. În medie, unul din cinci pacienți care a primit 300 mg (20,6%) nu a mai suferit de migrene în nicio lună post-tratament. Ca şi în cazul altor AcMo, siguranţa şi tolerabilitatea au fost similare cu cele din grupurile placebo.

Posibile riscuri sau dezavantaje ale terapiei cu AcMo

În ciuda acestor rezultate, unii cercetători avertizează că entuziasmul faţă de terapia împotriva migrenei cu AcMo trebuie deocamdată temperat. Sunt încă multe întrebări la care se impune un răspuns cert şi clar: Ce riscuri implică inhibarea pe termen mediu şi lung a CGRP, întrucât această neuropeptidă există în corpul uman cu un scop anume?; Efectele benefice dovedite persistă şi după întreruperea tratamentului sau este necesar un tratament continuu?; Ce diferenţe există în privinţa eficacităţii şi siguranţei între cei patru anticorpi monoclonali?; Care este siguranţa şi tolerabilitatea AcMo pe termen lung?.

Nu în ultimul rând, costurile unor medicamente pe bază de AcMo vor fi, cel puţin la început, foarte ridicate, având în vedere înalta tehnologie pe care o implică producerea lor. Astfel medicaţia antimigrenoasă cu AcMo ar putea fi prohibitivă, deoarece nu şi-o va permite decât o mică parte a populaţiei.

Aşadar, studiile clinice efectuate aduc dovezi în favoarea acestei terapii inovatoare, considerată de unii specialişti cel mai semnificativ progres din ultimele decenii în sfera prevenirii şi tratării migrenei. De aceea, aceste rezultate trebuie privite deopotrivă cu deschidere, dar şi cu precauţie. Dacă între timp nu apar alte efecte adverse importante, există şansa ca măcar unul dintre aceşti anticorpi monoclonali să fie aprobat pentru introducerea pe piaţă. Anul 2018 ar putea aduce mai multe răspunsuri şi confirmări necesare în acest sens.

Referințe bibliografice:

World Health Organization – Headache disorders, Fact sheet, Updated April 2016.
Amy R. Tso and Peter J. Goadsby – Anti-CGRP Monoclonal Antibodies: the Next Era of Migraine Prevention? – Current Treatment Options in Neurology, 2017; 19: 27. https://doi.org/10.1007/s11940-017-0463-4.
Stephen D. Silberstein, David W. Dodick, Marcelo E. Bigal, Paul P. Yeung, Peter J. Goadsby, Tricia Blankenbiller, Melissa Grozinski-Wolff, Ronghua Yang, Yuju Ma and Ernesto Aycardi – Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine – New England Journal of Medicine 2017; 377:2113-2122, November 30, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1709038.
Eli Lilly and Company – Positive Results for Three Phase 3 Studies of Galcanezumab for the Prevention of Episodic and Chronic Migraine, May 12, 2017.
Peter J. Goadsby, Uwe Reuter, Yngve Hallström, Gregor Broessner, Jo H. Bonner, Feng Zhang, Sandhya Sapra, Hernan Picard, Daniel D. Mikol and Robert A. Lenz. – A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine – New England Journal of Medicine, 2017; 377:2123-2132, November 30, 2017 DOI: 10.1056 / NEJMoa1705848.
Alder BioPharmaceuticals – A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Eptinezumab in Frequent Episodic Migraine Prevention: Primary Results of the PROMISE 1 (Prevention of Migraine via Intravenous eptinezumab Safety and Efficacy) Trial.