Antihistaminicele și administrarea lor în terapia afecțiunilor alergice

Profil farmacotoxicologic [2-16]

Somnolență

Probabil marele dezavantaj al antihistaminicelor clasice îl reprezintă capacitatea lor de a traversa bariera hematoencefalică și de a interfera cu transmisia histaminergică la nivel central. Administrate în timpul zilei, chiar și la doze terapeutice, antihistaminicele de generația I determină apariția somnolenței, sedării, amețelii, oboselii, a tulburărilor cognitive și de memorie. Administrate seara, înainte de culcare, ele cresc timpul până la instalarea somnului REM și reduc durata acestuia. Consecințele alterării somnului REM, incluzând tulburări de atenție și vigilență, ale memoriei și ale performanței motorii sunt prezente în ziua următoare. Antihistaminicele clasice afectează în mod negativ procesul de învățare și performanța la examinare la copii, precum și abilitatea adulților de a conduce autovehicule.

În cazul antihistaminicelor de generația II, aceste efecte sunt mult mai reduse/absente. Acest fenomen apare ca urmare a faptului că aceste antihistaminice sunt substraturi ale glicoproteinei P, proteină transmembranară cu rol de pompă de eflux. Glicoproteina P are rolul de a proteja organismul de substanțele endogene nocive, favorizând eliminarea acestora. Este exprimată la nivelul barierei hematoencefalice, mucoasei intestinului subțire, hepatocitului și tubulilor renali.

Fexofenadina reprezintă un substrat cu afinitate crescută pentru glicoproteina P. La nivel central, gradul de ocupare al receptorilor H1 de către fexofenadină conform scanării PET, este neglijabil (<0,1%) iar în cadrul testelor psihomotorii, nu există diferențe semnificative statistic între placebo și fexofenadină. Alte antihistaminice H1 de generația II pot traversa bariera hematoencefalică într-o oarecare măsură, având potențialul de a produce somnolență sau amețeală. De exemplu, scanarea PET a evidențiat faptul că  doze orale unice de cetirizină, de 10 mg și de 20 mg produc o ocupare a receptorilor H1 de la nivelul cortexului prefrontal sau cingulat de 12,5% respectiv 25,2%. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele studiilor clinice care raportează o incidență mai crescută a oboselii și amețelii cu cetirizină, decât cu placebo.

Efecte adverse din cauza blocării altor receptori

Antihistaminicele H1 de generația I au selectivitate redusă și interacționează frecvent cu receptorii altor amine biologic active, determinând apariția de efecte antimuscarinice, anti-alfa-adrenergice și antiserotoninergice. Introducerea antihistamicinelor de generația II a adus avantaje majore: pe lângă efectul sedativ minim, acestea prezintă selectivitate ridicată pentru receptorul H1, de aceea sunt lipsite de efecte alfa-adrenolitice (hipotensiune, alterarea stării de veghe) sau anticolinergice (uscăciunea gurii, tulburări de vedere, creșterea presiunii intraoculare, retenție urinară).

Cardiotoxicitate

Proprietatea astemizolului și terfenadinei de a bloca curentul IKr, de a prelungi intervalul QT și potențialul de a provoca aritmii ventriculare polimorfe grave, cum ar fi torsada vârfurilor, este foarte cunoscută. Aceste două medicamente au fost scoase de pe piață în majoritatea țărilor. În plus, unele antihistaminice de primă generație H1, cum ar fi prometazina și difenhidramina au fost, de asemenea, asociate cu un interval QTc prelungit și aritmii cardiace în cazul administrării unor doze mari sau al supradozei.

Un review al lui Poluzzi și colab. atrage atenția asupra potențialului proaritmogen al antihistaminicelor, analizând rapoartele de siguranță ale FDA (Adverse Event Reporting System – FAERS). Fenomenele cardiace luate în considerare au constat în torsada vârfurilor, anomalii ale intervalului QT și aritmii ventriculare. Au fost trase semnale de alarmă pentru 5 antihistaminice: difenhidramină, cetirizină, desloratadină, fexofenadină, loratadină. Autorii subliniază necesitatea confirmării acestor rezultate prin studii, dar totodată, recomandă clinicienilor și autorităților de reglementare elaborarea unor protocoale pentru minimizarea riscului, precum și monitorizarea antihistaminicelor care nu par a avea potențial aritmogen (levocetirizină, rupatadină etc.).

Concluzie

Utilizarea antihistaminicelor H1 de primă generație ar trebui descurajată în practica clinică de astăzi din două motive principale. În primul rând, acestea sunt mai puțin eficiente decât antihistaminicele din a doua generație H1. În al doilea rând, ele au efecte secundare nedorite și potențialul de a provoca reacții toxice severe care nu sunt prezente și la antihistaminicele H1 de a doua generație. Singura excepție este cea în care pruritul sever este o problemă deosebită, caz în care antihistaminicele H1 de generația I pot fi utile. Într-adevăr, Simons, într-un review adresat utilizării antihistaminicelor la copii subliniază faptul că pentru copiii cu urticarie sau dermatită atopică însoțite de prurit foarte sever, sedarea produsă de un antihistaminic H1 vechi este mai degrabă un beneficiu decât un risc.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Church, M. K., & Church, D. S. (2013). Pharmacology of Antihistamines. Indian Journal of Dermatology, 58(3), 219–224;
2. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Clorfeniramin 4 mg comprimate”, Noiembrie 2014;
3. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „ROMERGAN, sirop, 5 mg/5 ml”, Octombrie 2007;
4. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Emetostop 30 mg comprimate”, Aprilie 2015;
5. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Peritol 4 mg comprimate”, August 2014;
6. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Ketotifen”, Decembrie 2008;
7. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Telfast 120 mg comprimate filmate”, Noiembrie 2015;
8. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Aerius 5 mg, comprimate filmate”,Ianuarie 2006;
9. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Tamalis 10 mg, comprimate filmate”,Iulie 2014;
10. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Symphoral 10 mg comprimate”, Ianuarie 2014;
11. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Letizen 10 mg comprimate filmate”, Iulie 2009;
12. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Levocetirizină Sandoz 5 mg comprimate filmate”, Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Borenar 20 mg comprimate”, Ianuarie 2016;
13. Rezumatul Caracteristicilor Produsului CALMABEN 50 mg drajeuri, August 2015;
14. Simons, F. E. R. (2004). Advances in H1-antihistamines. New England Journal of Medicine, 351(21), 2203-2217;
15. Church, M. K., Maurer, M., Simons, F. E. R., Bindslev‐Jensen, C., Van Cauwenberge, P., Bousquet, J.,  Zuberbier, T. (2010). Risk of first‐generation H1‐antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy, 65(4), 459-466;
16. Poluzzi, E., Raschi, E., Godman, B., Koci, A., Moretti, U., Kalaba, M., … & De Ponti, F. (2015). Pro-arrhythmic potential of oral antihistamines (H1): combining adverse event reports with drug utilization data across Europe. PloS one, 10(3).

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București