Antiinflamatoarele nesteroidiene

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o clasă de medicamente utilizată pentru efectele sale de ameliorare a durerii, de reducere a inflamației și de combatere a febrei. Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este reprezentat de inhibarea activității enzimelor ciclooxigenazei, enzime responsabile de producția de prostaglandine. Prin inhibarea izoenzimei COX-1 apar efectele adverse specifice antiinflamatoarelor nesteroidiene. Deși sunt agenți terapeutici cu eficacitate crescută în tratamentul durerilor de intensitate ușoară până la moderată, utilizarea lor este limitată de reacțiile adverse.

Antiinflamatoarele nesteroidiene se grupează în două clase

Conform Asociației Internaționale pentru Studiul Durerii, durerea este definită ca o experiență senzorială și senzitivă neplăcută asociată cu deteriorarea reală sau potențială a țesutului, sau descrisă ca o astfel de leziune [1].

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o clasă de medicamente utilizată pe scară largă pentru efectele sale de suprimare a durerii, de reducere a inflamației și de combatere a febrei. Sunt agenți terapeutici cu structuri chimice și profiluri farmacodinamice diferite, dar care acționează în mod similar. În general, AINS sunt grupate în două clase: generația I – inhibitoarele neselective ale ciclooxigenazei 1 și 2 (acidul acetilsalicilic, ibuprofen, diclofenac, indometacin, naproxen, ketoprofen, acidul mefenamic, piroxicam) și generația II – inhibitoarele selective ale ciclooxigenazei 2 (meloxicam, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, nimesulid) [2,3].

Deși acestea sunt indicate frecvent în tratamentul simptomatic al afecțiunilor acute sau cronice (dismenoree, migrenă, gută, mialgii, artrită reumatoidă, spondilită ankilopoetică, răceală și gripă) nu sunt recomandate pentru toate categoriile de pacienți din cauza reacțiilor adverse [4]

Mecanismul de acțiune al AINS

AINS prezintă următoarele tipuri de acțiuni:

• antiinflamatoare;
• analgezică;
• antipiretică;
• antiagregant plachetară (această acțiune apare în cazul utilizării acidului acetilsalicilic în doze mici de 160-325 mg/zi) [5].

Principalul mecanism de acțiune care stă la baza apariției efectelor antiinflamatoarelor nesteroidiene este reprezentat de inhibarea activității enzimelor ciclooxigenazei, enzime responsabile de producția de prostaglandine. În prezența inflamației, fosfolipidele membranare eliberează acidul arahidonic sub influența fosfolipazei A₂.

Acesta este transformat pe două căi:

• calea ciclooxigenazei cu producerea de prostaglandine (PG). Se formează prostaglandina PGG₂ care suferă o transformare finalizată cu formarea prostaglandinei PGH₂ (precursorul multor molecule biologice). Astfel PGH₂ stă la baza sintezei celorlalte prostaglandine (PGI₂, PGD₂, PGE₂, PGF_2α) și a tromboxanului A₂ cu funcții diferite în funcție de țesut;
• calea lipooxigenazei cu producerea de leucotriene (LT) [6].

Fig. 1. Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene

În organism, ciclooxigenaza se găseşte sub două izoforme:

• o izoformă (COX-1) constitutivă prezentă în majoritatea țesuturilor. Aceasta participă la formarea eicosanoidelor cu rol esențial pentru procesele fizilogice:
• PGE₂ cu acțiune brohodilatatoare, vasodilatatoare la nivelul arteriolelor renale, protectoare gastrică;
• PGI₂ (prostaciclina) cu acțiune vasodilatatoare renală, protectoare gastrică, antitrombogenă, antiaterosclerotică;
• TXA₂ (tromboxan A₂) promovează agregarea plachetară și prezintă acțiune vasoconstrictoare.

Efectele secundare de la nivel respirator, digestiv și renal date de AINS apar prin inhibarea izoformei COX-1.

• o izoformă (COX-2) constitutivă în unele țesuturi (rinichi, creier) și inductibilă în toate țesuturile organismului în prezența citokinelor proinflamatoare (factorul de necroză tumorală – TNF_α, interleukina 1 – IL1). Este responsabilă de sinteza prostaglandinelor cu rol algic și inflamator. Acestea determină sensibilizarea fibrelor nervoase nociceptive la stimuli dureroși ca o consecință a leziunii tisulare.

Acțiunile terapeutice (analgezică, antiinflamatoare și antipiretică) ale AINS sunt urmarea capacității acestora de a inhiba izoforma COX-2 [7].

Indicațiile terapeutice

Organizația Mondială a Sănătății (1980) a conceput o scară de analgezie pornind de la cele trei tipuri de durere (ușoară, moderată și severă). AINS sunt indicate pentru tratamentul durerilor de intensitate ușoară până la moderată și fac parte din treapta 1 a scarei de analgezie. În ceea ce privește durerea din cancer, acidul acetilsalicilic și celelalte antiinflamatoare scad concentrația crescută de prostaglandine produse de celulele tumorale, prin blocarea biosintezei prostaglandinelor.

Tabel 1. Analgezicele non-opioide utilizate pentru ameliorarea durerii cauzată de cancer

Se recomandă utilizarea regulată a AINS pentru a evita reapariția durerii. O creștere a dozei peste doza recomandată nu va conduce la un efect analgezic superior. De asemenea, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să monitorizeze efectele adverse ale acestor substanțe, iar în cazul în care acestea nu pot fi controlate se înlocuiește substanța activă cu un alt medicament din aceeași clasă sau cu un analgezic opioid slab [8].

AINS prezintă eficacitate crescută în afecțiunile inflamatorii (artroze, poliartrita reumatoidă, inflamații posttraumatice, otite) și în stările febrile, dar acestea nu reduc temperatura normală a organismului sau creșterile anormale ale temperaturii din cauza hipertemiei maligne [3].

Aspirina (acidul acetilsalicilic), inhibitorul ireversibil al COX-1, se poate administra în doze de 160-325 mg/zi ca antiagregant plachetar în profilaxia secundară a infarctului de miocard sau accidentului vascular cerebral. Conform anumitor studii, administrarea concomitentă a ibuprofenului cu acidul acetilsalicilic a condus la scăderea efectului antiagregant plachetar al aspirinei [5,9].

Utilizarea în sarcină și demență

Utilizarea antiinflamatoarele nesteroidiene în sarcină este limitată de reacțiile adverse de tipul malformații cardiace, disfuncție renală, toxicitate cardiopulmonară (închiderea prematură a canalului arterial, hipertensiune pulmonară), risc hemoragic la mamă și la făt, înhibarea contracțiilor uterine cu prelungirea travaliului [10]. În primul și al doilea trimestru de sarcină, acidul acetilsalicilic se poate administra profilactic femeilor cu risc crescut de preeclampsie în doze de 50-100 mg/zi [11].

În prezent se fac cercetări privind utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene în demență. Într-un studiu prospectiv cu 4.409 persoane s-a putut evidenția o legătură între utilizarea pe termen lung a antiinflamatoarelor nesteroidiene (ibuprofen, dar nu și aspirină) și încetinirea declinului cognitiv [12]. De asemenea, într-un studiu preclinic s-au evidențiat îmbunătățirea funcției vezicii urinare și scăderea frecvenței micțiunii la animalele tratate cu AINS [13].

Reacții adverse și precauții ale tratamentului cu AINS

Efectele adverse ale antiinflamatoarelor nesteroidiene pot apărea la utilizarea acestora în doze mari, timp îndelungat.

Gastrointestinal

Pacienții pot prezenta reacții adverse gastrointestinale de tipul: disconfort gastric, greață și vărsături, diaree, microhemoragii digestive sau ulcer însoțit de complicații. AINS provoacă aceste reacții adverse printr-un mecanism dublu: prin iritarea directă a mucoasei gastrice de către moleculele acide și respectiv prin inhibarea COX-1, acțiune ce conduce la scăderea producției de prostaglandină gastroprotectoare. Prin inhibarea sintezei de prostaglandină, crește secreția de acid gastric și scade secreția de bicarbonat și de mucus protector [9,14].

Gastropatia indusă de AINS

Riscul de apariție a complicațiilor efectelor secundare de la nivel digestiv este direct proporțional cu vârsta pacientului și este influențat de prezența altor comorbidități. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol), a antihistaminicelor H₂ (ranitidină) sau a misoprostolului cu antiinflamatoarele nesterodiene poate preveni apariția complicațiilor efectelor adverse de la nivel digestiv. Tot în acest sens, s-a încercat substituirea inhibitoarelor neselective cu inhibitoarele selective COX-2 [15].

Conform Serviciului Național de Sănătate Britanic (NHS), un risc crescut de dezvoltare a reacțiilor adverse la nivel digestiv prezintă:

• pacienții cu istoric de ulcer gastroduodenal sau sângerări digestive;
• persoanele cu vârstă mai mare de 65 de ani;
• pacienții cu afecțiuni care implică administrarea unui tratament de lungă durată cu AINS sau administrarea unor doze mari de AINS;
• persoanele cu polimedicație cu risc crescut de apariție a reacțiilor adverse gastrointestinale;
• pacienții cu comorbidități (diabet, insuficiență hepatică și renală, boli cardiovasculare).

Se recomandă administrarea unui tratament de scurtă durată cu cea mai mică doză eficace de AINS sau asocierea unui inhibitor al pompei de protoni (omeprazol 20 mg/zi sau lansoprazol 15-30 mg/zi) pe toată durata tratamentului cu antiinflamatoarele nesteroidiene [16].

Renal

Mecanismul nefrotoxicității AINS este reprezentat de scăderea producției de prostaglandine vasodilatatoare de la nivelul arteriolelor renale. Astfel, are loc scăderea fluxului sangvin renal și a ratei filtrării glomerulare cu apariția retenței hidrosaline. Pot apărea afecțiuni renale de tipul: nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută, nefropatie, insuficiență renală cronică [17].

Societatea Americană de Geriatrie recomandă evitarea consumului de antiinflamatoare nesteroidiene de către pacienții cu boală cronică renală în stadiul 4 (clearence-ul creatininei < 30 ml/min.) [18].

Cardiovascular

Utilizarea AINS pe termen lung și în doze mari este asociată cu o morbiditate cardiovasculară crescută. Acești agenți terapeutici pot fi responsabili de declanșarea unei hipertensiuni arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente sau a insuficienței cardiace congestive. Acest fapt este urmarea retenției hidrosaline rezultată în urma reducerii producției de prostaglandine cu efect vasodilatator la nivel renal [15,19].

Hematologic

La asocierea antiinflamatoarelor nesteroidiene cu anticoagulantele orale are loc o potențare a riscului de apariție a hemoragiilor. Alte reacții adverse hematologice care pot apărea în cursul tratamentului cu AINS includ: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolitică și aplastică [15,20].

Hepatic

Pe parcursul tratamentului cu unele AINS (diclofenac, nimesulid) poate avea loc o creștere a transaminazelor serice cu apariția manifestărilor clinice specifice bolilor hepatice (anorexie, oboseală, urină închisă la culoare). Afectarea hepatică este reversibilă la întreruperea tratamentului [21].

Avertizări privind tratamentul cu AINS

• În anul 2004 rofecoxib a fost retras de pe piață din cauza riscului crescut de apariție a evenimentelor adverse cardiovasculare (inclusiv atac de cord și accident vascular cerebral);
• În ceea ce privește tratamentul artritei reumatoide și spondilitei anchilozante, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) și Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Asistenței Medicale (MHRA) recomandă administrarea cu prudență a etoricoxibului la pacienții cu boli cardiovasculare. Se administrează doza minimă eficace (60 mg/zi cu posibilitatea creșterii acesteia până la 90 mg/zi, dar cu revinerea la doza de 60 mg/zi după stabilizarea pacientului). Tensiunea arterială trebuie monitorizată înaintea începerii tratamentului și periodic, pe parcursul administrării medicației. Etoricoxibul nu trebuie prescris pacienților care prezintă hipertensiune arterială necontrolată cu valori ale tensiunii arteriale mai mari de 140/90 mmHg;
• Pentru clasa inhibitoarelor selective ale ciclooxigenazei a fost emisă o avertizare care precizează că utilizarea lor pe termen lung este corelată cu un risc crescut de apariție a evenimentelor tromboembolice. Ulterior, în iunie 2013 EMA a declarat că diclofenacul prezintă riscuri asemănătoare inhibitoarelor selective COX-2 și trebuie administrat cu prudență;
• EMA recomandă restricționarea utilizării piroxicamului din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale și reacțiilor adverse de la nivel cutanat. Doza administrată nu trebuie să depășească 20 mg/zi, iar tratamentul trebuie limitat la o durată de 14 zile;
• În cazul nimesulidului a fost semnalat un risc crescut de afectare hepatică. Astfel, se recomandă administrarea lui doar în tratamentul dismenoreei și a durerii acute, ca medicație de linia a doua. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 15 zile [22,23,24].

Clasificarea medicamentelor – VIDEO

Agenți terapeutici noi cu proprietăți antiinflamatoare

Licofelona este un inhibitor dual al ciclooxigenazelor (COX-1 și COX-2) și al 5-lipooxigenazei. Avantajul acestui agent terapeutic este reprezentat de scăderea producției de leucotriene proinflamatorii și gastrotoxice. Astfel, inhibarea lipooxigenazei conduce la o reducere a toxicității gastrointestinale specifice antiinflamatoarelor nesteroidiene (profilul de siguranță superior antiinflamatoarelor nesteroidiene a fost observat într-un studiu clinic cu voluntari sănătoși) [25].

Concluzii

Antiinflamatoarele nesteroidiene, eliberate din farmacii pe bază de prescripție medicală sau în regim OTC, reprezintă o clasă de medicamente utilizată frecvent pentru efectele sale de ameliorare a durerii, de reducere a inflamației și de combatere a febrei. Însă, indicațiile lor terapeutice sunt din ce în ce mai limitate de reacțiile adverse de la nivel gastrointestinal și de la nivel cardiovascular.

Referințe bibliografice:

1. IASP Terminology. International Association for the Study of Pain. https://www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576;
2. P. N. Praveen Rao, Edward E. Knaus Rao. Evolution of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 11(2), 81. 2008;
3. Newman Osafo, Christian Agyare, David Darko Obiri, Aaron Opoku Antwi. Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. 2017;
4. NSAIDs. National Health Service. https://www.nhs.uk/conditions/nsaids/;
5. Rezumatul caracteristicilor produsului Aspenter 100 mg. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_9337_29.09.16.pdf;
6. Inger L. Meek, Mart A.F.J. van de Laar and Harald E. Vonkeman. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Overview of Cardiovascular Risks. Pharmaceuticals, 3(7), 2146–2162. 2010;
7. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. World Federation of Societies of Anaesthesiologists. https://wfsa.traverstodd.com/atotw/nonsteroidal-anti-inflammatory-drugs/;
8. Cancer pain relief. Geneva: WHO, 1986. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/43944/9241561009_eng.pdf;
9. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. https://www.drugs.com/drug-class/nonsteroidal-anti-inflammatory-agents.html;
10. Rezumatul caracteristicelor produsului Nurofen Express Forte 400 mg. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_4515_09.04.12.pdf;
11. Aspirin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. https://www.drugs.com/pregnancy/aspirin.html;
12. Grodstein, F., Skarupski, K. A., Bienias, J. L., Wilson, R. S., Bennett, D. A., & Evans, D. A. Anti-Inflammatory Agents and Cognitive Decline in a Bi-Racial Population. Neuroepidemiology, 30(1), 45–50. 2008
13. Takagi-Matsumoto, H., Ng, B., Tsukimi, Y., & Tajimi, M. Effects of NSAIDs on Bladder Function in Normal and Cystitis Rats: a Comparison Study of Aspirin, Indomethacin, and Ketoprofen. Journal of Pharmacological Sciences, 95(4), 458–465. 2004;
14. Rostom A, Dube C, Wells GA, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J, Lanas A. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002;
15. NSAID Prescribing Precautions. American Academy of Family Physicians. https://www.aafp.org/afp/2009/1215/p1371.html;
16. Oral Non-Steroidal Antiinflammatory (NSAID) Guidelines . National Health Service. https://www.nhsggc.org.uk/media/254733/oral-non-steroidal-anti-inflammatory-nsaid-guideline.pdf;
17. Wongrakpanich, S., Wongrakpanich, A., Melhado, K., & Rangaswami, J. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly. Aging and Disease, 9(1), 143. 2018;
18. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc, 63: 2227-2246. 2015;
19. Rezumatul caracteristicilor produsului Celecoxib Actavis 200 mg. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6354_17.04.14.pdf;
20. Rezumatul caracteristicilor produsului Arcoxia. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_852_30.06.08.pdf;
21. Rezumatul caracteristicilor produsului Aulin 100 mg .https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6646_15.07.14.pdf;
22. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. The National Institute for Health and Care Excellence. https://www.nice.org.uk/advice/ktt13/chapter/Evidence-context;
23. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulide-containing medicinal products . European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-restricted-use-nimesulide-containing-medicinal-products;
24. European Medicines Agency recommends restricted use for piroxicam. European Medicines Agency . https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-restricted-use-piroxicam;
25. Licofelone – Novel Analgesic and Anti-Inflammatory Agent for Osteoarthritis. Clinical Trials Arena. https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/licofelone/.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București