Ariile și avantajele terapeutice ale medicamentelor biosimilare

Superioritatea medicamentelor biosimilare este una de necontestat atât din perspectiva înaltei eficienţe, cât şi datorită posibilităţii de a oferi un tratament personalizat. Principalele inconveniente ale acestora – procesul complex de fabricaţie şi, implicit, preţurile extrem de mari limitează însă accesibilitatea pacienţilor la acest tip de tratament. O alternativă care aduce noi oportunităţi este cea a medicamentelor biosimilare, comparabile ca eficienţă şi siguranţă, însă cu costuri semnificativ reduse.

Cuprins

Ce sunt medicamentele biosimilare

Biosimilarele nu sunt identice cu medicamentele de referință

Caracteristici-cheie ale medicamentelor biosimilare

Evoluția în UE și peste Ocean

Arii terapeutice ale medicamentelor biosimilare

Avantaje ale medicamentelor biosimilare

Limitări și provocări

Concluzii

Bibliografie

Ce sunt medicamentele biosimilare

Biosimilarele sunt preparate care prezintă un înalt grad de similitudine cu medicamente biologice deja aprobate – denumite „medicamente de referință” – atât în ceea ce privește structura, cât şi activitatea biologică, eficacitatea, siguranța și profilul de imunogenitate [1]. Asemenea medicamentelor biologice de referinţă, medicamentele biosimilare sunt derivate din organisme vii, iar substanţele lor active se obţin, de regulă, prin procedee specifice biotehnologiei, precum cea a ADN-ului recombinant [2].

Majoritatea medicamentelor biologice aflate în uz conțin ca substanțe active proteine (de exemplu, factori de creştere, hormoni, proteine de fuziune, anticorpi monoclonali) sau polizaharide (precum heparinele cu indice molecular scăzut). Proteinele pot diferi ca mărime și complexitate structurală, de la cele mai simple forme, precum insulina sau hormonul de creștere, până la forme mai complexe, ca factorii de coagulare ori anticorpii monoclonali [2].

Biosimilarele nu sunt identice cu medicamentele de referință

Biosimilarele nu sunt identice cu medicamentele de referință şi, de aceea, nu pot fi privite ca generice ale medicamentelor biologice. Diferenţele dintre cele două tipuri de preparate se datorează, în principal, variabilităţii naturale a surselor biologice utilizate, dar și procedeului complex de fabricare, ce nu permite o replicare exactă a micro-eterogenității moleculare. Totuşi, sunt considerate acceptabile numai diferențele minore, fără semnificaţie clinică din punct de vedere al siguranței sau eficacităţii, conform dovezilor ştiinţifice. Aşadar, nu se pune problema unor deosebiri în ceea ce privește performanțele clinice [2].

Creşterea interesului faţă de biosimilare şi intensificarea cercetării pentru dezvoltarea unor asemenea terapii are la origine, pe de-o parte, rezultatele terapeutice deosebite ale medicamentelor biologice de referinţă. Medicamentele biologice ocupă deja un loc bine stabilit în practica clinică și, în multe cazuri, sunt indispensabile tratamentului unor afecțiuni grave și cronice, cum ar fi diabetul, bolile autoimune ori anumite cancere [2]. Terapiile concepute cu ajutorul biotehnologiei au condus nu numai la creșterea eficacităţii și siguranței tratamentelor, ci și la reducerea utilizării tratamentelor ineficiente ori generatoare de reacții adverse importante, prin consolidarea practicilor medicinii personalizate [3].

Pe de altă parte, acest interes este motivat şi de necesitatea diminuării costurilor terapiilor biologice şi lărgirea accesibilităţii pacienţilor la aceste tratamente inovative. Deoarece biosimilarele pot fi introduse pe piaţă numai după expirarea patentului medicamentului de referinţă, acestea au, de regulă, un preț mai scăzut. În plus, procedura de dezvoltare a unui biosimilar nu necesită repetarea anumitor studii non-clinice și clinice realizate deja cu medicamentul de referinţă. Nu în ultimul rând, preţurile scad şi datorită concurenţei tot mai mari din sfera biosimilarelor [2].

Caracteristici-cheie ale medicamentelor biosimilare

O cerinţă particulară a acestor medicamente este biosimilaritatea. Această condiţie presupune un grad ridicat de similaritate cu medicamentul de referinţă în ceea ce privește structura, activitatea biologică, eficacitatea, siguranța şi profilul de imunogenitate. Prin demonstrarea biosimilarității, un medicament biosimilar se poate baza pe experiența în materie de siguranță și eficacitate dobândită în cursul utilizării medicamentului de referință. Probarea biosimilarității se face prin studii cuprinzătoare de comparabilitate cu medicamentul de referință. Scopul acestora este excluderea unor diferenţe care ar putea afecta farmacocinetica (FC), eficacitatea sau siguranța, inclusiv imunogenitatea [2].

Îndeplinirea principiului biosimilarităţii permite extrapolarea indicaţiilor. Astfel, dacă un medicament biosimilar prezintă un grad ridicat de similaritate cu un medicament de referință și are o siguranță și o eficacitate comparabile cu acesta pentru o anumită indicație terapeutică, datele privind siguranța și eficacitatea pot fi extrapolate și la alte indicații deja aprobate pentru medicamentul de referință [4].

O altă coordonată esenţială este potenţiaIul de imunogenitate, respectiv capacitatea intrinsecă a proteinelor și a altor medicamente biologice de a provoca un răspuns imun. De regulă, medicamentele biologice nu generează niciun răspuns imunologic sau generează unul de mică amploare (de exemplu, apariția temporară a anticorpilor). Deşi reacţiile imunologice grave sunt rare la aceste terapii, toate medicamentele biologice, inclusiv biosimilarele, sunt evaluate atât în perioada de pre-autorizare, cât şi post-autorizare prin studii clinice de imunogenitate [2].

Evoluția în UE și peste Ocean

Dacă primul medicament biologic a fost aprobat în 1982 (insulina umană biosintetică) întâiul biosimilar a fost comercializat în 2006, la nivelul Uniunii Europene. Este vorba despre un biosimilar al somatropinei (Omnitrope), o formă recombinantă a hormonului uman de creştere cu indicaţii în nanismul hipofizar, Sindromul Prader-Willi şi Sindromul Turner.  Succesul biosimilarelor este confirmat de evoluţia foarte rapidă din următorii zece ani. Până în aprilie 2017, în Europa, au fost aprobate peste 50 de biosimilare. Numai în anul 2017, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a acordat 16 autorizații de introducere pe piață a unor biosimilare. Ulterior, numărul biosimilarelor autorizate în UE a ajuns la 69, deşi şapte autorizaţii de comercializare au fost retrase post-aprobare.

Peste Ocean, primele aprobări de biosimilare au demarat abia în anul 2015, însă şi aici situaţia a evoluat în ritm rapid. În 2017, FDA dădea undă verde pentru cinci medicamente biosimilare, dublând numărul biosimilarelor aprobate până la acel moment în SUA. În iulie 2020, pe teritoriul american, erau autorizate 28 de medicamente biosimilare. Această evoluţie a fost posibilă datorită modificării de către FDA a procedurii de autorizare şi reducerii termenelor de aprobare în cazul medicamentelor biosimilare. Dezvoltarea de biosimilare din SUA s-a concentrat mai ales pe preparatele destinate sferei oncologice. După primul biosimilar aprobat de FDA, filgrastim-sndz, adresat pacienţilor cu neutropenie secundară chimioterapiei, a urmat autorizarea mai multor biosimilare pentru rituximab, bevacizumab ori trastuzumab, utilizate la tratarea a diferite forme de cancer [5].

EMA a jucat un rol esenţial în stabilirea unor principii fundamentale şi a unei proceduri riguroase de aprobare a biosimilarelor, fiind primul organism de profil care a conceput reglementări specifice în acest sens. Între timp, şi alte autorități de reglementare, precum FDA din SUA sau TGA din Australia au adoptat reglementări similare. Şi OMS a elaborat ghiduri proprii cu privire la medicamentele biosimilare și la anticorpii monoclonali biosimilari [4].

Arii terapeutice ale medicamentelor biosimilare

Biosimilarele contribuie la tratarea sau prevenirea multor afecţiuni, de la deficiențe hormonale, anemie asociată cu boli renale cronice până la alte maladii răspândite și dificil de tratat, cum ar fi cancerele și bolile autoimune, artrita reumatoidă, scleroza multiplă și bolile inflamatorii intestinale [7]. Medicamentele biosimilare aprobate de UE au indicaţii în reumatologie, nefrologie, gastroenterologie, endocrinologie, medicină reproductivă, medicină internă, hematologie benignă, oftalmologie, transplant de celule stem hematopoietice, oncologie [6].

De exemplu, biosimilarul infliximab, primul anticorp monoclonal biosimilar care a fost aprobat în UE în 2013, a venit în sprijinul pacienţilor cu afecţiuni ca artrita reumatoidă, boala Crohn, colita ulcerativă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, psoriazis. Pe de altă parte, etanercept completează tratamentul de ultimă generaţie al poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilitei axiale ori psoriazisului în plăci. Numeroasele biosimilare ale anticorpului monoclonal adalimumab au, de asemenea, indicaţii pentru afecţiunile menţionate mai sus şi, adiţional, pentru uveita neinfecţioasă ori hidradenita supurativă.

Deşi introduse relativ recent, biosimilarele oncologice reprezintă un segment important al medicamentelor biologice antineoplazice. Aprobarea primului biosimilar pentru bevacizumab, un anticorp monoclonal care tratează multiple forme de cancer (colorectal, pulmonar, renal, ovarian, cervical, glioblastom), a arătat potenţialul acestei noi clase de medicamente. Totodată, variantele biosimilare ale rituximab, introduse atât în UE, cât şi în SUA, permit un acces mai extins al pacienţilor neoplazici, precum cei cu limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitară cronică, la medicaţia biologică. Multiplele biosimilare ale trastuzumab aduc noi posibilităţi terapeutice pentru bolnavii cu cancer de sân, gastric sau esofagian [6].

Biosimilarele filgrastim şi pegfilgrastim au indicaţii în tratamentul neutropeniei de diverse cauze, în timp ce agentul anticoagulant enoxaparină sodică este folosit pentru tratarea sau prevenirea unor condiţii medicale legate de formarea cheagurilor de sânge şi circulaţia sângelui.

Diabetul este o altă afecţiune importantă care poate beneficia de alternativa biosimilarelor. Dacă, într-o primă etapă, cercetările s-au axat pe dezvoltarea de versiuni ale insulinei bazale, ca insulina glargine, ulterior, a crescut interesul faţă de preparatele cu acţiune rapidă, de genul insulinei lispro sau aspart. Deşi există mai multe obstacole în dezvoltarea unor biosimilare eficiente care să înlocuiască preparatele de referinţă cu insulină, formulele aprobate deja au dovedit că sunt comparabile şi prin modul de absorbţie în organism şi prin efectul asupra nivelului de glucoză din sânge. Pentru a facilita introducerea mai rapidă de noi biosimilare ale insulinei, în SUA, s-a modificat recent cadrul de reglementare şi s-a făcut o redefinire a „produselor biologice”, care nu includeau anterior insulina [5]. În acest nou context, sunt aşteptate atât înmulţirea opțiunilor terapeutice ale diabeteticilor, cât și reducerea semnificativă a costurilor acestor terapii vitale.

Alte afecţiuni acoperite în prezent de aplicabilitatea biosmilarelor sunt anemia pe fond de insuficienţă renală cronică, tratament chimioterapic, donare autologă de sânge, sindroame mielodisplastice, operaţii chirurgicale complexe etc., ce poate fi tratată cu biosimilare de epoetină alfa; anovulaţia, care are alternativa biosimilarelor de folitropină alfa, o replică a hormonului foliculostimulant uman; sau osteoporoza, al cărei tratament biologic poate fi realizat cu biosimilare ale teriparatid.

Avantaje ale medicamentelor biosimilare

Costul mai redus al biosimilarelor comparativ cu biologicele de referinţă are numeroase implicaţii pozitive. Terapiile biologice sunt extrem de costisitoare şi pun o presiune deosebită pe sistemele de sănătate, chiar şi în ţările dezvoltate. Mai mult, aceste costuri ridicate restrâng disponibilitatea tratamentelor biologice şi limitează drastic ponderea pacienţilor care au acces la ele [7]. Cauzele preţurilor mai scăzute ale biosimilarelor sunt multiple. Dincolo de avantajul de a succeda pe piaţă medicamentul de referinţă, autorizarea biosimilarelor beneficiază de programe adaptate, care permit preluarea anumitor date din cunoștințele științifice dobândite prin testarea medicamentului de referință. Totodată, experiența din ultimul deceniu indică faptul că preţurile sunt mai reduse şi ca urmare a prezenţei pe piaţă a mai multor biosimilare, care intră în competiţie [2].

Preţul mai permisiv al biosimilarelor se traduce printr-un acces îmbunătăţit la tratamente eficiente, deoarece medicii au posibilitatea să trateze mai mulţi pacienţi cu medicaţia adecvată. La fel de importantă este şi reducerea costurilor din domeniul sănătăţii, aspect care favorizează sustenabilitatea sistemelor medicale. De exemplu, potrivit unor estimări, utilizarea preparatelor biosmilare este de aşteptat să permită economii totale între 11,8 şi 33,4 miliarde de euro pentru opt dintre statele UE, între 2007 şi 2020 [7]. De asemenea, un raport din septembrie 2020 al IQVIA Institute for Human Data Science anticipează că disponibilitatea şi utilizarea medicamentelor biosimilare ar putea reduce cheltuielile alocate de SUA terapiilor cu circa 100 de miliarde până în 2024 [8]. Nu în ultimul rând, costurile mai reduse stimulează companiile farmaceutice să continue investiţiile în cercetare și dezvoltare inovativă [7].

Un alt avantaj al medicamentelor biosimilare este acela că, deşi au un preţ mai accesibil, întrunesc aceleași standarde de calitate ca medicamentul de referinţă. La toate medicamentele biologice, inclusiv la biosimilare, controlul calităţii presupune, printre altele, studierea proprietăților fizico-chimice specifice, a activității biologice, a purității, a sterilității și a stabilității acestora, pentru a se asigura îndeplinirea tuturor standardelor obligatorii. Calitatea farmaceutică trebuie demonstrată de companiile dezvoltatoare cu ajutorul unui volum mare de date, care să ateste că medicamentul este fabricat în conformitate cu normele agreate și este potrivit pentru utilizarea clinică dorită. Şi variabilitatea naturală, inerentă tuturor medicamentelor biologice, este evaluată prin controale, astfel încât aceasta să nu afecteze modul de acțiune sau siguranța medicamentului [4].

Nu doar calitatea, ci şi siguranţa medicamentelor biosimilare este comparabilă cu cea a medicamentelor de referinţă. Gradul de siguranţă este monitorizat prin activități de farmacovigilență, la fel ca în cazul oricărui alt medicament. Pe parcursul ultimilor zece ani, sistemul UE de monitorizare a siguranţei medicamentelor nu a identificat nicio diferență relevantă între biosimilare și medicamentele lor de referință în ceea ce privește natura, severitatea sau frecvența efectelor adverse. Studiile de siguranţă efectuate post-autorizare permit monitorizarea riscurilor cunoscute, precum și depistarea reacțiilor adverse rare, care apar numai atunci când sunt tratați mulți pacienți pe o perioadă îndelungată [2].

Limitări și provocări

Cu toate avantajele descrise anterior, medicamentele biosimilare vin şi cu anumite limitări ori aspecte încă nelămurite în prescrierea şi utilizarea lor. Provocări există şi în ceea ce priveşte dezvoltarea de viitoare biosimilare pentru anumite patologii.

Reţinerea din partea medicilor şi a pacienţilor

Deși biosimilarele sunt disponibile de peste un deceniu în Europa, există şi astăzi anumite reţineri în privinţa utilizării lor. Medicii pot considera, în unele cazuri, mai complicată prescrierea de preparate biosimilare, deoarece este posibil să aibă nevoie, de exemplu, de documentare suplimentară privind datele clinice ori de discuţii cu farmacistul pe marginea înlocuirii medicamentului de referinţă. Uneori poate fi necesar acceptul asigurătorilor pentru a trece pe un biosimilar. Înşişi pacienţii pot cere să li se prescrie doar medicamentul de referinţă [9].

Neclarităţi privind interschimbabilitatea şi extrapolarea

În cazul biosimilarelor, reglementările privind interschimbabilitatea (posibilitatea înlocuirii unui medicament cu un altul despre care se preconizează că va avea același efect clinic) și substituirea medicamentului biologic de referință cu cel biosimilar se adoptă la nivel național [4]. În unele state, prevederile pot lăsa loc anumitor neclarităţi ori sunt greu de interpretat de către medic şi farmacist [9].

În ceea ce priveşte extrapolarea, şi aici există unele zone gri referitoare la anumite indicaţii off-label, care sunt aprobate pentru medicamentul de referință. Când pentru aceste indicaţii nu sunt stabilite orientări adecvate, beneficiile posibilităţii de prescriere a unui biosimilar nu pot fi valorificate pe deplin.

Lipsa biosimilarelor pentru boli rare

Tratamentele inovative pentru boli rare, cunoscute şi ca „medicamente orfane”, sunt, în general, foarte scumpe. În cazul acestora, dezvoltarea de biosimilare este mai problematică, mai ales din punct de vedere practic. În primul rând, este dificil să se găsească un număr îndeajuns de mare de subiecţi pentru studiile de fază I și III. Mai mult, costul producerii unor loturi suficiente de biosimilare pentru a efectua studii de variabilitate de la lot la lot, în scopul datelor extinse de comparabilitate, poate fi disproporționat de mare [9].

Concluzii

Medicamentele biosimilare reprezintă, fără îndoială, o soluție optimă pentru îmbunătățirea accesibilității pacienților la bioterapii. Chiar dacă, actualmente, procesul de autorizare a noi biosimilare a încetinit, iar cercetările companiilor farmaceutice s-au concentrat pe dezvoltarea de vaccinuri şi terapii anti-SARS-Cov-2, expansiunea medicamentelor biosimilare continuă. În primele nouă luni ale anului, au fost autorizate zece biosimilare, opt de către EMA şi două, de către FDA [8]. Rămâne doar ca principalele limitări şi provocări identificate să fie depăşite, astfel încât să fie valorificate la maximum beneficiile acestui tip de medicamente.

Referințe bibliografice:

1. European Medicines Agency (EMA) – Biosimilar medicines: Overview; www.ema.europa.eu;
2. EMA – Biosimilars în the UE, Information guide for healthcare professionals; www.ema.europa.eu;
3. European Biotech Week – What is biotechnology, Healthcare biotechnology; www.biotechweek.org;
4. EMA – Informații pentru pacienți privind medicamentele biosimilare – 2016/2017; www.ema.europa.eu;
5. A. H. Harston, R. Figg – Biosimilar Approvals Stall During COVID-19 Pandemic, But the Pipeline Grows,  June 9, 2020; www.biosimilarsip.com;
6. J. D. Tariman – Biosimilars: Exploring the history, science and Progress; DePaul University; Clinical Journal of Oncology Nursing, supplement to October 2018, vol. 22 no. 5;
7. Biosimilar Medicines Group – Communications Toolkit, November 2016; www.medicinesforeurope.com;
8. A. H. Harston – How the U.S. Compares to Europe on Biosimilar Approvals and Products In the Pipeline; October 12, 2020; www.biosimilarsip.com;
9. M. Raghunandan  – Biosimilars: Benefits, Challenges and Future, October 29, 2018; Kolabtree Blog; www.kolabtree.com.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie