Aspecte terapeutice in boala Wilson

Boala Wilson este determinata de o tulburare in metabolismul cuprului, ce conduce la acumularea acestuia in diferite organe si tesuturi. Cel mai frecvent, cuprul se depune in ficat si creier, dar si alte organe pot fi afectate. Articolul de fata prezinta modificarile patologice produse de depozitarea cuprului in diferite organe, cat si posibilitatile de tratament in boala Wilson, disponibile la ora actuala.

Boala Wilson este o afectiune ereditara, cu potential letal, determinata de o tulburare in metabolismul cuprului ce conduce la depunerea acestuia in diferite tesuturi si organe. Incidenta bolii a fost estimata la aproximativ 1 la 30.000. (1,2)

Boala Wilson – etiopatogeneza

Cuprul in cantitati mici este esential pentru viata, fiind elementul costitutiv al unor enzime importante, dar daca este prezent in exces devine toxic pentru tesuturi.
Sunt cunoscute doua boli legate de tulburari in metabolismul cuprului: boala Menkes, un defect X-linkat in care este afectat transportul cuprului din intestin si boala Wilson, caracterizata de depozitarea in exces a cuprului, datorata excretiei necorespunzătoare. (2)

Boala Wilson se transmite autosomal recesiv, gena anormala fiind reprezentata de ATP7B, situata pe bratul lung al cromozomului 13, gena care codifica o proteina transportoare a cuprului. Au fost descrise aproximativ 80 de mutatii la nivelul genei ATP7B, cele masive care produc o distructie completa a genei conduc la formele severe de boala. (2,4)
Defectul metabolic in boala Wilson duce la blocarea mecanismului de excretie a cuprului in bila, acesta acumulandu-se in exces. Pe masura ce capacitatea hepatocitelor de depozitare este depasita, cuprul este eliberat in sange, de unde ulterior se acumuleaza in alte tesuturi. (4)

Consecintele patologice ale acumularii cuprului apar initial in ficat, unde se pot observa la microscopul electronic, dar nu exista aspecte patognomonice bolii Wilson.(4)

Manifestari clinice in boala Wilson

Tabloul clinic este extrem de variat in boala Wilson, in functie de varsta pacientului si de localizarea depozitelor de cupru. Pentru ca initial cuprul se acumuleaza in ficat, pacientii cu afectare hepatica sunt, de obicei, mai tineri decat cei cu afectare extrahepatica. Boala Wilson trebuie suspicionata la orice copil, simptomatic sau nu, cu hepatomegalie, niveluri crescute ale aminotransferazelor sau ficat gras. Boala Wilson trebuie, de asemenea, luata in consideratie la toti pacientii cu varsta pana in 40 de ani care se prezinta cu boala hepatica cronica de etiologie necunoscuta.(3)
Simptomele afectarii hepatice sunt, de obicei, nespecifice si includ oboseala, anorexie, stare generala afectata, durere abdominala. In cazul unei afectari cronice, severe, pacientii pot prezenta hepatomegalie, ascita, splenomegalie congestiva, niveluri scazute de albumina si anomalii de coagulare persistente. O alta modalitate de prezentare este hepatita fulminanta cu encefalopatie si coagulopatie severa. (3) In cele din urma, ciroza se dezvolta la toti pacientii netratati.

Simptomele neurologice apar rar inainte de adolescenta, dar sunt obisnuite la adultul tanar. Includ dizartrie, disfagie, pierderea coordonarii miscarilor fine, spasticitate, miscari involuntare (coree, tremor). Apar des tulburari psihiatrice (depresie, paranoia, psihoze), tulburari emotionale si de comportament. Dementa organica este obisnuita la pacientii cu afectare neurologica.(1,4)

Afectarea oftalmologica apare prin acumularea de cupru in membrana Descemet din cornee, ce duce la aparatia inelului Kayser-Fleischer. Culoarea acestuia poate varia, de la galben-auriu, pana la maroniu si este vizibil initial mai ales la polii superior si inferior ai corneei. In stadiile incipiente ale bolii, pentru observarea inelului este nevoie de examinarea cu lampa cu fanta, dar in stadiile avansate acesta este usor vizibil cu ochiul liber.

Inelele Kayser- Fleischer sunt prezente la aproape toti pacientii cu afectare neurologica si la majoritatea celor cu afectare hepatica.(1) La nivel renal, boala Wilson se poate manifesta prin proteinurie, acidoza tubulara, galactozurie, fosfaturie sau hipercalciurie cu formare de litiaza urinara.(3) Alte complicatii ale bolii includ hemoliza acuta, afectarea pancreasului, inimii, glandelor parotide. Cuprul se poate depune si in oase si articulatii, determinand osteomalacie, osteoporoza, osteofite, artrita.(1)

Tratamentul bolii Wilson

Tratamentul in boala Wilson este in principal medicamentos si se bazeaza pe chelatori de cupru, care leaga cuprul si ii cresc excretia. Tratamentul trebuie initiat din momentul diagnosticarii pacientului, chiar daca acesta este asimptomatic. Tratamentul cu chelatori de cupru se face toata viata, in doze variabile, in functie de necesitatile pacientului.(3)
Dieta pacientilor cu boala Wilson are in vedere evitarea alimentelor cu continut ridicat de cupru, cum ar fi: organele, fructele de mare, ciupercile, nucile, ciocolata. Pacientii trebuie sa evite consumul de alcool si medicamentele cu efecte potential hepatotoxice.(3)

Penicilamina a fost primul chelator de cupru folosit. Efectele adverse semnificative au facut sa fie mai putin utilizata astazi, in favoarea chelatorilor mai noi si mai putin toxici. Penicilamina se administreaza pe cale orala, doza initiala la adult este de 1 g/zi si de 0,5 g/zi la copii, administrata la distanta de mese. Pentru evitarea efectului antipiridoxinic al penicilaminei, se asociaza administrarea de vitamina B6 in doza de 25 mg/zi. (1,3)

In urma terapiei cu penicilamina, simptomele neurologice se amelioreaza in decursul catorva saptamani, pe cand afectarea hepatica necesita luni de tratament pentru recuperare.(1) Raspunsul la tratament este urmarit prin evaluari repetate neurologice si oftalmologice cu lampa cu fanta, precum si prin monitorizarea functiei hepatice. In acest scop se fac determinari seriate ale transaminazelor, albuminei, bilirubinei si fosfatezei alcaline. (3)

Daca in primele 7-10 zile de tratament apare o rectie febrila insotita de rash si proteinurie, tratamentul cu penicilamina poate fi continuat in combinatie cu doze mici de corticosteroid, dar schimbarea tratamentului cu un alt chelator este de preferat.(2) In unele cazuri la pacientii cu simptome neurologice, initierea tratamentului cu penicilamina poate provoca o exacerbare temporara a simptomatologiei, care poate fi ireversibila.(1)

Efectele adverse ale penicilaminei variaza de la minore ( pierderea gustului, artralgii, tulburari gastrointestinale, rash), pana la severe ( leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenia, sindromul nefrotic, sindromul Good Pasture, lupusul eritematos sistemic, miastenia gravis, anemia aplastica). Anemia aplastica este o reactie adversa foarte importanta a penicilaminei pentru ca, desi apare rar, nu este intotdeauna reversibila la oprirea tratamentului.

Reactiile adverse severe impun oprirea imediata a administrarii penicilaminei si schimbarea tratamentului cu un alt chelator de cupru. Pana la 30% dintre pacienti dezvolta efecte secundare care necesita schimbarea tratamentului.(2)
Trientina este unul din medicamentele care pot inlocui penicilamina la pacientii care nu o pot tolera. Este de asemenea un chelator de cupru, eficient mai ales la pacientii cu boala manifestata initial prin afectare hepatica. Doza variaza intre 250-500 mg/zi.. Este recomandata administrarea concomitenta de zinc. Ca efecte adverse pot aparea: hipersensibilitate, anemia sideroblastica, cistinurie, ciroza biliara. In timpul terapiei cu trientina nu trebuie administrate suplimente cu fier pentru ca acestea ii scad efectul terapeutic. (3,4)

Dimercaprolul este considerat medicament de ultima alegere, fiind administrat in cazurile refractare la terapia cu penicilamina sau trientina sau care au prezentat reactii adverse importante ce au impus oprirea tratamentului. Se administreaza intramuscular in doza de 3-5 mg/kg. Este contraindicat in caz de hipersensibilitate, deficit de G-P-6-PD sau terapie concomitenta cu suplimente ce contin fier.(4)

Sarurile de zinc se folosesc ca terapie de intretinere, dupa administrarea de chelatori ( nu se administreaza concomitent). Doza este de 150-300 mg/zi. Poate produce hipersensibilitate si trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectare renala. Reduce efectul penicilaminei si tetraciclinei in administrare concomitenta.(4)
In cazul pacientilor cu hepatita fulminanta sau ciroza avansata ce progreseaza in ciuda tratamentului medicamentos, singura varianta terapeutica ramane transplantul hepatic. (2)
In cazul in care boala nu este tratata, survin complicatiile ( hepatice, neurologice, hematologice, renale) care pot duce la deces.(4)

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Cecil- Textbook of Medicine, Editia a 21-a, 2000, 1130-1131.
2. Sleisenger & Fordtran’s- Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management, Editia a 6-a, 1998, 75.
3. Shah R., Piper M.- Wilson disease, www.emedicine.medscape.com.
4. Boroghina S., Bleahu I., Constantinescu A.- Boala Wilson la copii, www.emcb.ro.

Dr. Adelina Barbu

medic rezident medicina de laborator