Aspirina NOSH, primul antiinflamator nesteroidian cu potential anticancerigen

Rezumat:

Aspirina s-a dovedit eficienta in reducerea incidentei cancerului. Cercetatorii au inserat o grupare -NO si o grupare -SH pe molecula aspirinei si au observat ca gruparea -NO protejeaza stomacul de efectele secundare nedorite ale AINS, iar -SH creste efectul profilactic anticanceros al aspirinei. Aspirina-NOSH promite fi mai putin toxica decat antiinflamatoarele nesteroidiene traditionale si s-a dovedit eficienta in sase forme de celule canceroase in studiile pe soareci.

Abstract:

Aspirin has been shown to be effective in reducing the incidence of cancer. Researchers insert a -NO and a -SH on aspirin molecule and observed that -NO protects stomach of undesirable secondary effect of AINS and -SH grow the chemopreventive effect of aspirin. NOSH-aspirin promise to be less toxic than traditional NSAIDs and show effectiveness in six forms of cancer cells in rats models.

Studii recente au aratat ca antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au potential profilactic in unele forme de cancer. Aspirina este primul antiinflamator nesteroidian cu acest potential.

S-a constatat ca utilizarea aspirinei ca doza profilactica in atacul de cord (83 mg/zi) a dovedit proprietati in a reduce riscul de cancer de colon cu pana la 50%. Astfel, s-a incercat luarea in calcul a acestui aspect, insa principalul dezavantaj este faptul ca folosirea AINS ca tratament profilactic in cancer necesita cantitati mai mari cu efecte nedorite.

Cercetatorii de la The City College din New York au dezvoltat un derivat de aspirina cu proprietati anticanceroase, care impiedica proliferarea a unsprezece tipuri de celule canceroase umane.

Efectele secundare ale antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt de la dispepsie la hemoragii digestive, obstructie si perforatie, efecte renale cu leziuni interstitiale, glomerulare si leziuni vasculare si pot merge pana la reactii de hipersensibilizare si intoxicatie cu salicilati. Dintre pacientii care folosesc AINS, peste 4% sufera de reactii adverse gastrointestinale. ~n 1998, peste 16.685 persoane mureau in urma administrarii antiinflamatoarelor nesteroidiene. Rationamentul pe baza caruia s-a dezvoltat aspirina-NOSH a fost ca gruparea -NO are proprietati protectoare asupra mucoasei gastrice precum prostaglandinele. Oxidul nitric creste vascularizatia mucoasei gastrice, stimuleaza producerea de mucus, inhiba activarea neutrofilelor si aderenta lor. Cuplarea unui antiinflamator nesteroidian cu oxidul nitric scade toxicitatea gastrica a antiinflamatorului.

Mecanismul de actiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective este inhibitia ciclooxigenazei-1 si a ciclooxigenazei-2. Inhibarea COX-1 duce la inhibarea prostaglandinelor gastroprotectoare si la aparitia ulcerului gastric sau duodenal. Inhibitia selectiva COX-2 inlatura problemele gastrointestinale, dar creste riscul de infarct miocardic, motiv pentru care doua coxibe, rofecoxib si valdecoxib, au fost retrase de pe piata farmaceutica. Aditional prostaglandinelor, oxidul nitric prezinta efecte protectoare asupra mucoasei gastrice. ~n ciuda efectului neselectiv asupra ciclooxigenazei, antiinflamatoarele donoare de oxid nitric reduc presiunea sanguina si cresc siguranta administrarii coxibelor cu mai putine efecte secundare gastrice decat naproxenul, „parintele” lor. Prin efectul vasodilatator al oxidului nitric, este prevenita aderenta leucocitelor din cadrul tumorilor in curs de formare.

In efortul lor de a crea o aspirina „sigura”, cercetatorii americani au pastrat structura chimica a aspirinei si i-au adaugat noi grupari. Gruparea -NO protejeaza mucoasa gastrica, iar -SH creste proprietatile anticanceroase ale aspirinei. Acest compus s-a dovedit foarte potent si cu toxicitate minima. Studiile pe soareci au aratat scaderea cu pana la 85% a tumorilor de colon. Acest fapt aplicat la oameni ar putea inlatura tumorile inaintea chimioterapiei sau a chirurgiei.

Studiile prin reconstituire asupra legaturii structura-activitate arata ca molecula intacta As-NOSH (As-NOSH) este de 9.000 ori mai potenta decat suma partilor ei in inhibarea proliferarii celulare. As-NOSH inhiba COX-1 mai potent decat COX-2. Actiunea anticanceroasa se bazeaza pe inhibitia HT-29 in cancerul de colon. Aspirina NOSH inhiba proliferarea celulara, induce apoptoza si blocheaza celulele G(0)/G(1).

Gruparea -SH este legata covalent. S-au efectuat studii atat cu aspirina doar cu gruparea -SH inserata, doar cu gruparea –NO, cat si cu ambele.

S-a studiat efectul antiproliferativ a patru HS-AINS (HS-aspirina, HS-sulindac, HS-ibuprofen, HS-naproxen) asupra celulelor canceroase din colon, san, pancreas, prostata, plaman si din leucemie. Efectul SH-aspirinei s-a dovedit a fi consecinta hidrolizei rapide a gruparii acetil, urmata de hidroliza legaturii esterice dintre acidul acetilsalicilic si -SH cu eliberarea gruparii sulfhidrice cu actiune de 95 de ori mai mare decat a aspirinei -SH si, de aici, concluzia ca HS-AINS au potential impotriva dezvoltarii unei varietati de celule umane canceroase.

Efectul profilactic in cancer al derivatilor de antiiflamatoare nesteroidiene cu o grupare -NO a fost studiat in vitro cu derivati NO-aspirina, NO-sulindac si NO-ibuprofen. Acestia au aratat efect in reducerea proliferarii culturilor HT-29 adenocanceroase cel mai probabil prin inducerea apoptozei si prin degradarea ADN-ului.

Ca toate formele de cancer, cancerul de colon afecteaza homeostazia. In vitro, aspirina-NO inhiba proliferarea celulara, induce apoptoza si produce o blocare a ciclului celular.

Inducerea apoptozei a fost determinata de prezenta varfului subdipolului G0-G1 in histograma ADN-ului obtinut prin citometrie si descrisa la microscopul cu fluorescenta. Comparativ cu antiinflamatorul-parinte, derivatii -NO au redus pana aproape de zero, in 24 de ore, numarul celulelor HT-29 (celulele canceroase din cancerul de colon, adenocarcinom).

O intrebare importanta este daca NO-AINS isi mentine performanta in vivo.

Este greu de extrapolat din studiile pe culturi de celule animale, insa studiile urmatoare vor arata daca derivatii de acid acetilsalicilic cu grupare -NO si/sau –SH pot fi folositi cu aceeasi eficacitate in diverse forme de cancer la oameni, asa cum au fost folositi in modelele experimentale pe soareci. Pe langa efectul anticanceros, derivatii -NO pot avea si actiune dubla impotriva bolii coronariene si a cancerului de colon.

Bibliografie:

1. Krishnan K., Ruffin M. T., IV, Brenner D. E. Chemoprevention for colorectal cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 33:199-219, 2000.

2. Shiff J. S., Rigas B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer: evolving concepts of their chemopreventive actions. Gastroenterology, 113:1992-1998, 1997.

3. Shiff J. S., Rigas B. The role of cyclooxygenase inhibition in the antineoplastic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J. Exp. Med., 190:445-450, 1999.

4. 9th ed. Hardman J. G. Limbert L. E. Molinoff P. B. Ruddon R. W. Gilman A. G. eds. . Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, : McGraw-Hill, Inc. New York 1996.

5. Bjorkman D. J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications. Am. J. Med., 107:3S-8S, 1999.

6. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID-induced gastrointestinal complications. J. Rheumatol., 56 (Suppl. 26):18-24, 1999.

7. Del Soldato P., Sorrentino R., Pinto A. NO-aspirins, a class of new anti-inflammatory and antithrombotic agents. Trends Pharmacol. Sci., 20:319-323, 1999.

8. Wolfe M. M. Future trends in the development of safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am. J. Med., 105:44S-52S, 1998.

9. Fiorucci S., Antonelli E., Santucci L., Morelli O., Miglietti M., Federici B., Mannucci R., Del Soldato P., Morelli A. Gastrointestinal safety of nitric oxide-derived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats. Gastroenterology, 116:1089-1106, 1999.

10. Qiao L., Hanif R., Sphicas E., Shiff S. J., Rigas B. Effect of aspirin on induction of apoptosis in HT-29 human colon adenocarcinoma cells. Biochem. Pharmacol., 55:53-64, 1998.

11. Shiff S. J., Koutsos M. I., Qiao L., Rigas B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit the proliferation of colon adenocarcinoma cells: effects on cell cycle and apoptosis. Exp. Cell Res., 222:179-188, 1996.

12. Hanif R., Feng J., Shiff S. J., Koutsos M. I., Staiano-Coico L., Rigas B. NSAIDs inhibit the growth of colon cancer cells by a prostaglandin-independent pathway. Biochem. Pharmacol., 52:237-245, 1996.

13. Rigas B., Shiff S. J. Is an effect on cyclooxygenase required for the chemopreventive effect of NSAIDs in colon cancer? A model reconciling the current contradiction. Med. Hypotheses, 54:210-215, 2000.

14. Bakm A. W., McKnight W., Li P., Del Soldato P., Calignano A., Cirino G., Wallace J. L. Cyclooxygenase-independent chemoprevention with an aspirin derivative in a rat model of colonic adenocarcinoma. Life Sci., 62:367-373, 1998.

15. Garcia-Rodriguez L. A., Huerta-Alvarez C. Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology, 12:88-93, 2001.

16. Chattopadhyay M, Kodela R, Nath N, Dastagirzada YM, Velázquez-Martínez CA, Boring D, Kashfi K. Hydrogen sulfide-releasing NSAIDs inhibit the growth of human cancer cells: a general property and evidence of a tissue type-independent effect. City University of New York Medical School, New York, NY 10031, United States. Biochem Pharmacol. 2012 Mar 15;83(6):715-22. Epub 2011 Dec 26.

Mirela Popa

Farmacist