Bolile infecțioase transmise prin intermediul mușcăturii de căpușă – partea a II-a

Rickettsiozele sunt printre cele mai vechi boli infecțioase cunoscute. Mai multe specii de rickettsii, considerate nepatogene zeci de ani, sunt acum asociate cu infecții umane, iar noi specii de patogenitate nedeterminată continuă să fie detectate sau izolate de populațiile de căpușe din întreaga lume. Manifestările clinice pot varia de la forme benigne la forme care pun viața în pericol. Pentru unele rickettsioze, rata mortalității poate ajunge până la 30%; de aceea, tratamentul empiric trebuie inițiat rapid, chiar dacă aceste patologii sunt doar suspectate.

Bolile infecțioase precum rickettsiozele – introducere

Genul Rickettsia cuprinde endosimbionți intracelulari, cu potențial adaptativ remarcabil. Are o vechime de aproximativ 150 de milioane de ani și se împarte în două clase principale, una care infectează, în primul rând, artropode, iar a doua, care infectează multiple eucariote, precum organisme din regnul Protista sau lipitori [1]. Se crede că aproximativ 24% din speciile de artropode terestre sunt infectate cu endosimbionți Rickettsia [2]. Aceste microorganisme ocupă un loc intermediar între bacterii și virusuri, mai precis sunt cocobacili Gram-negativi. Cei mai cunoscuți membri ai acestui gen bacterian sunt agenți patogeni asociați cu artropodele, care se hrănesc cu sângele uman. Oamenii sunt gazde accidentale, cu excepția Rickettsiei prowazekii, pentru care sunt rezervor [3].

Rickettsiozele, infecțiile cauzate de microorganismele genului Rickettsia, transmise prin mușcătura de căpușă, aparțin, în general, grupului febrelor pătate. Acesta cuprinde o varietate mare de infecții zoonotice, cauzate de rickettsii înrudite: febra pătată mediteraneană (R. conorii), febra pătată a Munților Stâncoși (R. rickettsii), rickettsioza asociată cu limfangita (R. sibirica mongolotimonae), febra de căpușă din Africa (R. africae), tifosul siberian (R. sibirica), tifosul de căpușă din Queensland (R. australis), febra pătată japoneză (R. japonica), febra pătată din Orientul Îndepărtat (R. japonica), rickettsioza variceliformă (R. akari), limfadenopatia transmisă prin căpușă (R. slovaca) [1].

Există o serie de rickettsioze transmise prin mușcătura de păduchi sau purici: tifosul epidemic (agent etiologic: Rickettsia prowazekii), infecție cu contagiozitate ridicată, vectorul fiind păduchele de corp (Pediculus humanus corporis); tifosul recidivant (boala Brill-Zinsser) și tifosul murin (agent etiologic: Rickettsia typhi), boală endemică transmisă de purice [2].

Simptomatologie sugestivă 

Rickettsiozele nu au semne patognomonice, dar există simptomatologie sugestivă:  febră, erupție cutanată, limfadenopatie și prezența uneia sau, mai rar, a mai multor escare. Din păcate, nu întotdeauna și nu toate rickettsiozele se manifestă în acest mod. În majoritatea cazurilor, suspiciunea clinică, împreună cu serologia pozitivă, sunt suficiente pentru a stabili diagnosticul de rickettsioză, deși pentru a stabili un diagnostic precis, trebuie confirmat agentul etiologic.

Până nu demult, febra pătată mediteraneeană (FPM), cauzată de Rickettsia conorii, era considerată singura rickettsioză transmisă de căpușe din Europa. Cu toate acestea, în ultimii ani, în această zonă geografică (și implicit, în România),  au fost descriși noi agenți etiologici pentru FPM – alte subspecii, precum R. conorii caspia și R. conorii israelensis – dar și noi rickettsioze, transmise prin mușcătura de căpușă. Eritemul și limfadenopatia/limfadenopatia transmisă de căpușe (DEBONEL/TIBOLA), cauzate de Rickettsia slovaca, Rickettsia raoultii și Rickettsia rioja, au fost descrise în mai multe țări europene, în care sunt prezente căpușele Dermacentor marginatus (vectorul cel mai frecvent implicat).

Rickettsia helvetica a fost, de asemenea, implicată ca agent patogen uman, în cazurile de febră cu sau fără erupții cutanate și la pacienții cu meningită și cardită. Alte boli transmise prin mușcătura de căpușă, cum ar fi rickettsioza asociată cu limfangita, cauzate de Rickettsia sibirica mongolitimonae, au fost diagnosticate în diferite țări europene (Franța, Spania, Portugalia și Grecia). În bazinul mediteraneean, Rickettsia massiliae este considerată un agent etiologic al bolilor asemănătoare FPM. Mai mult, Rickettsia monacensis, care este răspândită în toată Europa, a fost izolată de pacienții cu simptomatologie similară FPM, în Spania [4].

În Europa, majoritatea cazurilor de FPM se produc vara [5]. Incidența acestei patologii este mai mare odată cu creșterea temperaturii, diminuarea precipitațiilor și scăderea numărului de zile de îngheț în anul precedent.

După o perioadă de incubație de aproximativ 6 zile, debutul FPM este brusc. Studiile recente au confirmat că această boală se caracterizează prin febră (94 – 100%), sindrom pseudogripal (78%), prostrație (64%), o escară specifică la locul mușcăturii (53 – 77%) și o erupție cutanată răspândită pe palme și tălpi (87 – 96%), care este fie maculopapulară (94%), fie petechială (6%) [4]. În ultimii ani, în țările mediteraneene, au fost raportate prezentări atipice și grave ale FPM, care pun în pericol viața: simptome cardiace (ectazie a arterelor coronare, miocardită și fibrilație atrială), simptome oculare (uveită, retinopatie și vasculită retiniană), simptome neurologice (infarct cerebral, meningoencefalită, hipoacuzie senzorială, tetraplegie acută secundară unei polineuropatii axonale, polinevrite motorii și senzoriale), implicări pancreatice, ruptură splenică, insuficiență renală acută și prezența sindromului hemofagocitar [4].

Factorii de risc pentru forme severe de FPM includ [6]:

• vârsta înaintată;
• imunodeficiența;
• alcoolismul;
• deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază;
• administrarea anterioară a antibioticelor;
• întârzierea tratamentului.

În Portugalia, a fost raportată o rată a mortalității de până la 13% și au fost identificați noi factori de prognostic nefavorabil: hiperbilirubinemie, insuficiență renală acută, absența erupției cutanate [7]. 

Rickettsia conorii subsp. israelensis este agentul febrei pătate israeliene, care a fost raportată pentru prima dată în 1946, în Israel [8]. În Europa, R. conorii subsp. israelensis a fost detectat la specimenele de Rhipicephalus sanguineus, colectate în Sicilia și în diferite regiuni din Portugalia, unde au fost descrise mai multe cazuri clinice. Manifestările clinice ale acestei infecții sunt similare cu cele ale FPM. Cu toate acestea, un istoric de expunere la căpușe este raportat în 32% din cazuri. Rareori, se observă o escară de inoculare (38%) și se înregistrează manifestări gastrointestinale semnificativ mai mari, cum ar fi greața (63%) și vărsăturile (56%).

În Portugalia, rata de mortalitate este de 29%. Cazuri fatale și forme severe de infecție au fost raportate, în special la copii, la călători și la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază [9]. Rickettsia conorii subsp. caspia este agentul febrei de Astrakhan, o febră de vară endemică, frecventă în regiunea Astrakhan și în regiunile apropiate ale Mării Caspice. Vectorul este reprezentat de căpușa Rhipicephalus pumilio. În Europa, aceasta a fost detectată la căpușele R. sanguineus din Kosovo și, recent, din sudul Franței.

Din punct de vedere clinic, febra Astrakhan este similară cu FPM, dar o escară de inoculare este prezentă doar la 23% dintre pacienți [8]. Rickettsia conorii subsp. indica este agentul tifosului indian de căpușă, răspândit în India și Pakistan. Căpușele R. sanguineus sunt considerate a fi principalii vectori. În 2012, primul caz uman din Europa a fost raportat în Sicilia, folosind instrumente moleculare pentru detectare. Pacientul nu călătorise, dar a prezentat simptome de FPM, cu prezența unei escare de inoculare pe brațul drept [10].

R. massiliae a fost izolată din căpușele R. sanguineus, colectate lângă Marsilia, Franța, în 1992, și apoi detectate la R. sanguineus, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus pusillus, Rhipicephalus bursa și Ixodes ricinus, în 8 țări europene, inclusiv în 5 insule: Sardinia și Sicilia (Italia), insulele Canare (Spania), Cefalonia (Grecia) și Cipru. Infecții duale au fost raportate recent la căpușele Rhipicephalus: R. massiliae cu Coxiella burnetii, în Grecia și Serbia, și R. massiliae cu R. conorii subsp. caspia, în Franța. Căpușe infectate cu R. massiliae au fost colectate de la gazde animale, cum ar fi vrăbii, câini, cai, pisici, arici, vulpi roșii, iepuri și capre [8].

Rickettsia sibirica subsp. mongolitimonae cauzează rickettsioză asociată cu limfangită și a fost izolată pentru prima dată, în 1991, în Beijing, Republica Populară Chineză, din căpușele Hyalomma asiaticum [8]. În Europa, R. sibirica subsp. mongolitimonae a fost detectată la căpușele Hyalomma anatolicum excavatum (5%), în Grecia și Cipru; în căpușele R. pusillus (4 – 8%), în Franța, Portugalia și Spania; iar în căpușe R. bursa (4%), în Spania. Un istoric de mușcături de căpușe a fost raportat la doar 41% dintre pacienți. Pacienții cu rickettsioză asociată cu limfangită au prezentat un spectru larg de sindroame clinice, cu diferite grade de severitate.

Nu au fost raportate cazuri letale, dar au fost observate complicații precum insuficiență renală acută, vasculită retiniană și letargie cu hiponatriemie. Semnele clinice tipice, cum ar fi febră (100%), cefalee (86%), mialgie (90%), erupție cutanată (77%), ganglioni limfatici măriți (71%) și/sau limfangită (43%) sau escară de inoculare unică ori multiplă (92%), în lunile de primăvară, în zona mediteraneeană, ar trebui să ghideze medicii spre diagnosticarea exactă a acestei boli [11].

Rickettsia slovaca și Rickettsia raoultii sunt asociate cu un sindrom caracterizat prin escare ale scalpului și limfadenopatie a gâtului, după mușcături de căpușe, iar termenul „SENLAT” a ​​fost propus pentru această entitate clinică în 2010 [12]. Inițial, acest sindrom a fost numit TIBOLA (limfadenopatie transmisă de căpușe) sau DEBONEL (eritem necrotic și limfadenopatie transmisă de dermacentor). În majoritatea țărilor europene, aceste bacterii au fost găsite în căpușele Dermacentor marginatus și Dermacentor reticulatus. SENLAT apare cel mai frecvent în martie – mai și septembrie – noiembrie, intervale care corespund perioadelor cu cea mai mare activitate a căpușelor adulte Dermacentor din Europa.

Infecția umană cu R. slovaca a fost descrisă în Franța, Slovacia, Italia, Germania, Ungaria, Spania și Polonia. Infecția este cea mai frecventă la femei și la copii < 12 ani. Perioada mediană de incubație este de 5 – 10 zile. Manifestările clinice ale infecției cu R. slovaca includ astenie (70%), cefalee (53%), adenopatii dureroase (69 – 100%); o escară dureroasă a scalpului, înconjurată de un halou eritematos perilezional (64%); și uneori, febră scăzută (36 – 54%), erupție cutanată (5%) și edem facial. Tratamentul cu antibiotice are succes; cu toate acestea, în jurul escarei, apar adesea alopecie (59%), care durează câteva luni, precum și astenie prelungită (35%) sau cronică (14%).

Până în prezent, pacienți infectați cu R. raoultii au fost raportați în Franța, Slovacia și Polonia, aceștia prezentând semne clinice similare cu cele enumerate mai sus, cu excepția alopeciei. În cazul infecției cu R. raoultii din Polonia, leziunile mici diseminate multiple aveau centre necrotice ușor ridicate, înconjurate de o zonă roșie, în timp ce leziunile unice aveau un aspect vezicular [12].

Rickettsia monacensis a fost detectată în căpușele I. ricinus din Spania, Portugalia, Italia (inclusiv Sardinia), Turcia, Elveția, Luxemburg, Germania, Suedia, Slovacia, Albania, Ungaria, Bulgaria, Moldova, Ucraina, Serbia, nord-vestul Rusiei, Belarus și Polonia. În 2005, utilizând instrumente moleculare, R. monacensis a fost identificat ca agent patogen uman la doi pacienți din Spania (iunie și septembrie) și la un pacient din Sardinia, Italia (aprilie). În plus față de febră și simptome asemănătoare gripei, escara de inoculare a fost identificată la un singur pacient italian, dar o erupție generalizată, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, a fost identificată doar la pacienții spanioli. Pacienții s-au recuperat fără sechele, în urma tratamentului cu doxiciclină [13,14].

R. helvetica este transmisă de I. ricinus, o căpușă de oaie, care este principalul vector și rezervorul natural. Până în prezent, R. helvetica a fost detectată în căpușele I. ricinus din cel puțin 24 de țări europene. Câțiva pacienți, cu diagnostic stabilit prin serologie, au avut boli relativ ușoare, autolimitate, asociate cu cefalee și mialgii și, mai rar, cu erupții cutanate și/sau escare [8]. Cazurile au fost raportate în Austria, Franța, Italia, Danemarca, Elveția și Slovacia [8].

Rickettsioza variceliformă este o infecție determinată de către Rickettsia akari. Primul caz a fost raportat în New York, în 1946, cinci ani mai târziu fiind semnalată prezența ei și în Ucraina [8]. Perioada de incubație variază între 2 și 10 zile, debutul fiind brusc, manifestat printr-un simptom pseudogripal. La locul mușcăturii, apar leziuni papulare, care vor dezvolta în centru vezicule și vor evolua ulterior în escare negricioase și nedureroase, deși au fost raportate cazuri în care erupția a rămas maculopapulară. Este frecventă adenopatia ganglionilor regionali. Boala este autolimitantă, simptomatologia dispărând în 10 zile, chiar și în absența tratamentului. Nu a fost asociată cu creșterea letalității [8].

Tratament farmacologic

Tratamentul standard pentru rickettsioze rămâne doxiciclina (200 mg/zi). Într-un studiu retrospectiv, cu 161 de cazuri de FPM, s-a demonstrat că acest regim protejează împotriva dezvoltării formelor severe de boală [15]. S-a raportat că, sub forma unei cure de 10 zile, terapia de scurtă durată cu doxiciclină (o doză de 200 mg), este la fel de eficientă pentru FPM, fiind bine tolerată, chiar și la copii. Ținând cont de faptul că tetraciclinele sunt contraindicate la copii din cauza efectelor adverse, precum afectarea smalțului dentar și a sistemului osos, un tratament de scurtă durată ar fi de dorit la aceștia. Doxiciclina este contraindicată în timpul sarcinii, dar în cazul formelor severe de boală, se poate lua în considerare administrarea dozei unice de 200 mg [15]. La pacienții grav bolnavi, se recomandă administrarea intravenoasă.

În trecut, cloramfenicolul era considerat o alternativă la doxiciclină, pentru tratamentul FPM. Din cauza efectelor sale secundare – deprimarea hematopoiezei cu pancitopenie (anemie aplastică, leucopenie sau agranulocitoză și trombocitopenie) – și a inconsistenței eficacității sale, comparativ cu doxiciclina, în prezent utilizarea sa este limitată [15].

Fluorochinolonele, în special ciprofloxacina (500 mg x 2/zi), s-au dovedit a fi eficiente pentru tratamentul formelor non-severe de FPM. Cu toate acestea, comparativ cu doxiciclina, ciprofloxacina este asociată cu apirexie întârziată și persistența crescută a simptomelor majore. Un studiu retrospectiv a corelat utilizarea fluorochinolonelor cu prelungirea semnificativă a spitalizării. Fluorochinolonele sunt, de asemenea, contraindicate femeilor însărcinate [15].

Josamicina (50 mg/kg/zi) și noii compuși macrolidici, cum ar fi claritromicina (15 mg/kg/zi) și azitromicina (10 mg/kg/zi), pot reprezenta alternative pentru tratamentul unor rickettsioze, în special la copii și femeile însărcinate, sub urmărire strictă și în absența formelor severe de boală [16]. Telitromicina pare, de asemenea, să fie foarte activă in vitro, dar lipsesc datele in vivo; prin urmare, aceste medicamente ar trebui evaluate în continuare. În orice caz, antibioterapia empirică timpurie trebuie prescrisă înainte de confirmarea diagnosticului, pentru orice rickettsioză suspectată a fi fost transmisă de căpușe [17].

Cotrimoxazolul, care este inactiv in vitro împotriva rickettsiilor, a fost utilizat la 2,7% dintre pacienții cu FPM și este asociat cu eficacitate redusă, deci nu este recomandat pentru tratamentul acestei infecții [15]. În cele din urmă, un tratament de 5 zile cu rifampicină a fost comparat cu o doză unică de doxiciclină, cu rezultate favorabile în ambele grupuri pentru FPM; cu toate acestea, apirexia a apărut mai târziu în grupul cu rifampicină, după 5 zile, care este intervalul tipic pentru rezolvarea spontană a febrei. Rickettsia aeschlimannii, Rickettsia massiliae, Rickettsia montanensis, Rickettsia rhipicephali și Rickettsia raoultii sunt rezistente la rifampicină [15].

Concluzii

Mușcăturile de căpușă pot fi sursa a numeroase infecții, printre care și rickettsiozele. Tratamentul de bază al acestor infecții îl reprezintă antibioticele și chimioterapicele. Când un clinician suspectează diagnosticul de rickettsioză, farmacoterapia adecvată trebuie inițiată imediat. Doxiciclina, în doză unică, cu excepția cazurilor severe, ar trebui utilizată la adulții și copiii suspectați de o boală rickettsială, fără a aștepta confirmarea de laborator, deoarece o întârziere a tratamentului este asociată cu rezultate nefavorabile. Fluorochinolonele nu sunt recomandate pentru tratamentul pacienților cu febră pătată mediteraneană și trebuie utilizate cu prudență în alte rickettsioze. Pentru femeile gravide, cu boală rickettsială non-severă, ar trebui utilizate tratamente alternative, din clasa macrolidelor.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Weinert L. A., Werren J. H., Aebi A., Stone G. N., & Jiggins F. M. (2009). Evolution and diversity of Rickettsia bacteria. BMC biology, 7(1), 1-15;
2. Weinert L. A., Araujo-Jnr E. V., Ahmed M. Z., & Welch J. J. (2015). The incidence of bacterial endosymbionts in terrestrial arthropods. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, 282(1807), 20150249;
3. Walker D. H. (2007). Rickettsiae and rickettsial infections: the current state of knowledge. Clinical infectious diseases, 45(Supplement_1), S39-S44;
4. Parola P., Paddock C. D., Socolovschi C., Labruna M. B., Mediannikov O., Kernif T., & Raoult, D. (2013). Update on tick-borne rickettsioses around the world: a geographic approach. Clinical microbiology reviews, 26(4), 657-702;
5. Walker D. H. (2007). Rickettsiae and rickettsial infections: the current state of knowledge. Clinical infectious diseases, 45(Supplement_1), S39-S44;
6. Meireles M., Magalhães R., & Guimas A. (2015). Mediterranean spotted fever: retrospective review of hospitalized cases and predictive factors of severe disease. Acta medica portuguesa, 28(5), 624-631;
7. De Sousa R., França A., Nòbrega S. D., Belo A., Amaro M., Abreu T., & Walker D. H. (2008). Host-and-microbe-related risk factors for and pathophysiology of fatal Rickettsia conorii infection in Portuguese patients. The Journal of infectious diseases, 198(4), 576-585;
8. Parola P., Paddock C. D., & Raoult D. (2005). Tick-borne rickettsioses around the world: emerging diseases challenging old concepts. Clinical microbiology reviews, 18(4), 719-756;
9. De Sousa R., Ismail N., Sónia Dória Nóbrega, Costa P., Abreu T., França A., & Walker D. (2005). The presence of eschars, but not greater severity, in Portuguese patients infected with Israeli spotted fever. Annals of the New York Academy of Sciences, 1063(1), 197-202;
10. Torina A., de Mera I. G. F., Alongi A., Mangold A. J., Blanda V., Scarlata F., & de la Fuente J. (2012). Rickettsia conorii Indian tick typhus strain and R. slovaca in humans, Sicily. Emerging infectious diseases, 18(6), 1008;
11. Fournier P. E., Gouriet F., Brouqui P., Lucht F., & Raoult D. (2005). Lymphangitis-associated rickettsiosis, a new rickettsiosis caused by Rickettsia sibirica mongolotimonae: seven new cases and review of the literature. Clinical infectious diseases, 40(10), 1435-1444;
12. Angelakis E., Pulcini C., Waton J., Imbert P., Socolovschi C., Edouard S., & Raoult D. (2010). Scalp eschar and neck lymphadenopathy caused by Bartonella henselae after tick bite. Clinical infectious diseases, 50(4), 549-551;
13. Jado I., Oteo J. A., Aldámiz M., Gil H., Escudero R., Ibarra V., Anda P. (2007). Rickettsia monacensis and human disease, Spain. Emerging infectious diseases, 13(9), 1405;
14. Madeddu G., Mancini F., Caddeo A., Ciervo A., Babudieri S., Maida I., Mura M. S. (2012). Rickettsia monacensis as cause of Mediterranean spotted fever–like illness, Italy. Emerging infectious diseases, 18(4), 702;
15. Botelho-Nevers E., Socolovschi C., Raoult D., & Parola P. (2012). Treatment of Rickettsia spp. infections: a review. Expert review of anti-infective therapy, 10(12), 1425-1437;
16. Cascio A., Colomba C., Antinori S., Paterson D. L., & Titone L. (2002). Clarithromycin versus azithromycin in the treatment of Mediterranean spotted fever in children: a randomized controlled trial. Clinical infectious diseases, 34(2), 154-158;
17. Rolain J. M., Maurin M., Bryskier A., & Raoult D. (2000). In vitro activities of telithromycin (HMR 3647) against Rickettsia rickettsii, Rickettsia conorii, Rickettsia africae, Rickettsia typhi, Rickettsia prowazekii, Coxiella burnetii, Bartonella henselae, Bartonella quintana, Bartonella bacilliformis, and Ehrlichia chaffeensis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 44(5), 1391-1393.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București