Capcanele suplimentării cu acid folic

Una dintre vitaminele importante pentru buna funcționare a metabolismului uman este vitamina B9, cunoscută ca acid folic. Aportul alimentar este de regulă suficient pentru acoperirea nevoilor, dar o proporție importantă din populație prezintă o modificare genetică ce schimbă metabolismul vitaminei, mărind necesarul și, mai ales, impunând utilizarea anumitor tipuri de suplimente. Vom aborda aceste aspecte și vom oferi alternativele disponibile în acest moment, cu eventualele problemele ce apar în practică.

Vitamina B9 sau acid folic

Una dintre cele mai importante vitamine hidrosolubile, care face parte din complexul de vitamine B, este acidul folic. Deși acțiunea sa este cunoscută de mult timp, asocierea deficienței cu tulburările de dezvoltare a tubului neural la produsul de concepție l-a readus în actualitate. S-a pus chiar problema eventualei nevoi de a fortifica unele produse alimentare cu acid folic, în așa fel încât carența să poată fi evitată la nivel de populație. Analiza aspectelor legate de suplimentarea cu acid folic a relevat unele probleme deloc rare, cu care se poate confrunta un individ și care au la origine particularități genetice.

În practică, întâlnim adesea recomandări referitoare la această vitamină, sub denumirea de acid folic, folat sau vitamina B9, însă ele nu au propriu-zis același înțeles. Folații sunt forma de B9 care se găsește în natură, în alimente – de exemplu, în legume (spanac, broccoli, varză de Bruxelles, varză Kale, mazăre), ficat sau leguminoase (fasole, năut). Acidul folic este forma sintetică de B9, care se regăsește în suplimente sau se adaugă în alimentele fortificate. Folatul este un termen generic pentru mai mulți compuși, care au o activitate similară cu cea a acidului folic (acid pteroilglutamic), fiind implicați în reacțiile de transfer ale unui atom de carbon (C1-). Acidul folic, forma sintetică, se folosește la fortificare pentru că este foarte stabil și devine biologic activ după reducere. Formele naturale din alimente sunt de regulă folați reduși, derivați de tetrahidrofolat cum ar fi 5-metil-tetrahidrofolat, 5-formil-tertahidrofolat și 5,10-metilen-tetrahidrofolat, existând mai ales ca pteroilpoliglutamați, cu până la nouă molecule adiționale de glutamat, atașate de inelul pteridinic.

Necesarul de acid folic

Asigurarea necesarului de acid folic se poate face cu ușurință prin consum alimentar, mai ales că necesarul are o valoare mică (200 mcg/zi). Pentru anumite grupe de vârstă însă, acest necesar este mai mare, iar alimentația modernă deschide posibilitatea ca individul să nu ajungă să primească nici măcar 200 mcg. Deși carența adevărată la omul sănătos este rară, se știe că folații sau acidul folic sunt extrem de importanți în dezvoltarea produsului de concepție, mai ales în prima perioadă intrauterină, când are loc formarea organelor și sistemelor.     

În consecință, femeile care intenționează să aibă un copil și cele însărcinate (mai ales în primul trimestru) au nevoie de cel puțin 400 mcg/zi. Acest aport previne apariția unor malformații, în mod particular a celor de tub neural. Pentru că 400 mcg reprezintă o cantitate cam mare pentru a putea fi asigurată din alimentele de bază, sunt recomandate pentru perioadele respective suplimente și alimente fortificate. Sunt importante și au un impact deosebit, mai ales alimentele larg consumate [1]. De aceea, în multe țări s-a recomandat fortificarea unor alimente de bază, cum ar fi pâinea.

Aportul obișnuit la adulți în țările europene a fost măsurat și este de circa 300 mcg/zi la bărbați și de 250 mcg la femei. Sigur, acest aport este undeva în limitele aportului recomandat, dar mai mic decât al necesarului pentru femei în perioada maternității. Studiile au arătat că femeia însărcinată are nevoie de mai mult de 400 mcg pe zi, pentru a fi perfect protejată cu privire la tulburările de tub neural la embrion [2].

Peste 90% dintre femeile de vârstă fertilă din Europa au un aport sub nivelul optim [3]. În Olanda și Marea Britanie, femeile care își planifică o sarcină sunt sfătuite să administreze un supliment de 400 mcg, cu 4 – 8 săptămâni înainte de concepție. De remarcat este faptul că, în Marea Britanie, cerealele și produsele de panificație sunt fortificate cu acid folic, contribuind cu 25 – 100 mcg per porție.

Gena MTHFR

Aici însă intervine o problemă care ține de modul în care indivizii diferă în ce privește prelucrarea acidului folic ingerat. Astăzi se știe că există o genă (MTHFR) care codează sinteza unei proteine, metilen-tetrahidrofolat-reductază, ce joacă un rol central în convertirea acidului folic sintetic sau folaților în L-metilfolat, forma utilizabilă metabolic și care joacă un rol esențial în sinteza unor neurotransmițători. Gena respectivă este responsabilă, practic, de cât metilfolat se produce în organism, care, dacă este insuficient, duce la tulburări metabolice serioase.

Fiecare individ are două copii ale genei MTHFR, una paternă și una maternă. Unele copii pot avea un defect al ADN-ului, care conduce la o modificare a cantității de proteină ce poate fi produsă. Mutația se află la C677T SNP (polimorfism nucleotidic singular) a genei MTHFR, ducând la o reducere cu 35% a activității la heterozigoți și cu 70% la homozigoți [4,5], referitor la capacitatea de sinteză a L-metilfolatului.

O altă consecință este acumularea unui metabolit, homocisteina, cu efecte toxice consecutive. Studiile arată că mutația genei MTHFR este un factor de risc pentru apariția unor afecțiuni și probleme cum ar fi diverse neoplasme [6], boli cardiovasculare [7], infertilitate [8], migrene [9] sau tulburări de dezvoltare fetală [10]. Sunt descrise și asocieri cu riscul de depresie, schizofrenie [11] și demență [12].

O dietă cu mulți folați este foarte importantă la cei cu mutații ale genei MTHFR, pentru că ei pot fi afectați mai grav dacă nu au un aport corespunzător. Incidența mutației este mai mare în zone ca Asia, prin comparație cu zonele în care se practică fortificarea cerealelor cu acid folic, așa cum se procedează în S.U.A., Australia, Noua Zeelandă [13]. Sunt necesare studii care să arate că numai alimentația poate rezolva efectele negative determinate de mutația amintită. Studii deocamdată aflate la început arată însă că suplimentarea cu doze foarte mari la femeile însărcinate, care au diferite mutații ale genei MTHFR, poate avea propriile efecte toxice asupra produsului de concepție, mai ales asupra dezvoltării timpurii a sistemului nervos central [14].

Medicul sau farmacistul se află în fața unei probleme: cum tratează pacientul care prezintă o activitate redusă a proteinei MTHFR? Atât L-metilfolatul, cât și acidul folic sunt opțiuni viabile.

• L-metilfolatul șuntează pasul de conversie mediat de MTHFR, de aceea ameliorează folatul în ser și din sistemul nervos central. Studiile au arătat că L-metilfolatul administrat singur [15,16] sau în asociere cu antidepresive [17-19] ameliorează simptomele carenței, manifestate prin depresie [20]. Un studiu a evaluat genotipul MTHFR C677T la pacienții care au luat suplimente de L-metilfolat, dar nu a descoperit ameliorări pe scala HDRS-28 (scala Hamilton de măsurare a depresiei) la niciun genotip, însă a fost vorba de un număr mic de pacienți.
• Acid folic – suplimentarea cu acid folic poate compensa activitatea redusă a MTHFR, ducând la normalizarea nivelului de L-metilfolat, cu impact asupra rezolvării simptomatologiei carențiale. Totuși, rezultatele studiilor au fost diverse. În exemplul anterior, al pacienților cu depresie, efectele au fost mixte, mai ales că a fost evaluat aportul combinat de acid folic și antidepresive. Unele studii au arătat ameliorări [20-22], dar altele nu au prezentat beneficii clinice clare, printre acestea din urmă numărându-se chiar o metaanaliză [23-25].

Dozele de acid folic sau de L-metilfolat

Medicii trebuie să hotărască, în funcție de necesarul pacienților și de rezultatele examenelor de laborator. Nu există indicații clare în acest domeniu. Acidul folic se găsește, de obicei, în cantitate de 400 mcg, în suplimentele obișnuite, sau de 800 mcg, în suplimentele prenatale. L-metilfolatul se găsește ca atare, într-un supliment separat, nu în cadrul suplimentelor combinate.

Riscurile suplimentării cu acid folic

Deși rezultatele studiilor sunt din nou mixte, trebuie avut în vedere că dozele mari de acid folic pot masca o carență de vitamina B12. Astfel, se poate ajunge în situația în care lipsa de B12 să determine tulburări ireversibile, mai ales psihoneurologice, ce ar fi putut fi cu ușurință evitate dacă ar fi fost corectate din timp. Există și studii care arată că dozele foarte mari de acid folic pot exacerba efectele neurologice ale deficienței de vitamina B12 [26,27]. De remarcat este faptul că EFSA (Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară) a stabilit ca limită tolerabilă superioară a aportului de acid folic nivelul de 1 mg/zi, aport care se referă atât la alimente, cât și la produse fortificate și suplimente. În concluzie, cadrele medicale trebuie întotdeauna să cântărească bine beneficiile suplimentării cu acid folic sau L-metilfolat, ținând seama de posibilele riscuri asociate, dar și de consecințele tragice ale carenței de vitamina B9 în perioada de reproducere.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Crider K. S., Bailey L. B., Berry R. J. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients, 2011, 3(3):370–384;
2. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for folate, disponibil la https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/3893;
3. Scientific Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. TOLERABLE UPPER INTAKE LEVELS FOR VITAMINS AND MINERALS, disponibil la https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/efsa_rep/blobserver_assets/ndatolerableuil.pdf;
4. Frosst P., et al. – A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat. Genet., 1995, 10, 111–113;
5. Chango A., et al. – 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase common mutations, folate status and plasma homocysteine in healthy French adults of the Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX) cohort. Br. J. Nutr. 2000, 84, 891–6;
6. Zhang J., Qiu L. X., Wang Z. H., et al. – MTHFR C677T polymorphism associated with breast cancer susceptibility: a meta-analysis involving 15,260 cases and 20,411 controls. Breast Cancer Res. Treat., 2010, 123, 549–555;
7. Pingping Li, Chao Qin. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and susceptibility to ischemic stroke: A meta-analysis, Gene, 2014. Volume 535, Issue 2, Pages 359–364;
8. Mancheng Gong, Wenjing Dong, Tingyu He, Zhirong Shi, Guiying Huang, Rui Ren, Sichong Huang, Shaopeng Qiu, Runqiang Yuan. MTHFR 677C > T Polymorphism Increases the Male Infertility Risk: A Meta-Analysis Involving 26 Studies, Plos One, 2015, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121147;
9. Rubino, M. Ferrero, I. Rainero, E. Binello, G. Vaula, L. Pinessi. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis, Cephalalgia, 2009, Volume 29, Issue 8, Pages 818–825;
10. M. van der Put, T. K. Eskes, H. J. Blom. Is the common 677C > T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis. QJM: An International Journal of Medicine, 1997, Volume 90, Issue 2, Pages 111–115;
11. Odette L. J. Peerbooms, Jim van Os, Marjan Drukker, Gunter Kenis, Loes Hoogveld, Marc de Hert, Philippe Delespaul, Ruud van Winkel, Bart P. F. Rutten. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: Evidence for a common genetic vulnerability? Brain, Behavior, and Immunity, 2011, Volume 25, Issue 8, Pages 1530–1543;
12. Rai V. Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) C677T Polymorphism and Alzheimer Disease Risk: a Meta-Analysis. Mol. Neurobiol., 2017, 54, 1173–1186;
13. Michael V. Holmes, Paul Newcombe, Jaroslav A. Hubacek, et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. The Lancet, 2011, Volume 378, Issue 9791, Pages 584–594;
14. Valera-Gran D., García de la Hera M., Navarrete-Muñoz E. M., et al. Folic Acid Supplements During Pregnancy and Child Psychomotor Development After the First Year of Life. JAMA Pediatr., 2014; 168(11):e142611;
15. Passeri M., Cucinotta D., Abate G. & Senin U. Oral 5-methyltetrahydrofolic acid in senile organic mental disorders with depression: results of a double-blind multicenter study. Aging Clin. Exp. Res., 1993, 5, 63–71;
16. Di Palma C., Urani R., Agricola R., Giorgetti V. & Dalla Verde G. Is methylfolate effective in relieving major depression in ceronic alcoholics? A hypothesis of treatment. Curr. Ther. Res. – Clin. Exp., 1994, 55, 559–568;
17. Shelton R. C., Manning J. S. & Barrentine L. W. Assessing Effects of l-Methylfolate in Depression Management: Results of a Real-World Patient Experience Trial. Prim Care Companion CNS Disord., 2013, 15, 1–9;
18. Godfrey P., Toone B., Carney M., Flynn T. & Bottiglieri T. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet, 1990, 336, 392–395;
19. Papakostas G. I. et al. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallelsequential trials. Am. J. Psychiatry, 2012, 169, 1267–74;
20. Coppen A. & Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J. Affect. Disord., 2000, 60, 121–30;
21. Resler G. et al. Effect of folic acid combined with fluoxetine in patients with major depression on plasma homocysteine and vitamin B12, and serotonin levels in lymphocytes. Neuroimmunomodulation, 2008, 15, 145–152;
22. Venkatasubramanian R., Naveen C. & Pandey R. S. A randomized double-blind comparison of fluoxetine augmentation by high and low dosage folic acid in patients with depressive episodes. J. Affect. Disord., 2013, 150, 644–648;
23. Coppen A. & Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J. Affect. Disord., 2000, 60, 121–30;
24. Resler G. et al. Effect of folic acid combined with fluoxetine in patients with major depression on plasma homocysteine and vitamin B12, and serotonin levels in lymphocytes. Neuroimmunomodulation, 2008, 15, 145–152;
25. Venkatasubramanian R., Naveen C. & Pandey R. S. A randomized double-blind comparison of fluoxetine augmentation by high and low dosage folic acid in patients with depressive episodes. J. Affect. Disord., 2013, 150, 644–648;
26. Morris M., Selhub J. & Jacques P. Vitamin B-12 and folate status in relation to decline in scores on the mini-mental state examination in the Framingham Heart Study. J. Am. Geriatr. Soc., 2012, 60, 1457–1464;
27. Moore E. M., Ames D., Mander A. G., Carne R. P. & Brodaty, H. Among Vitamin B12 Deficient Older People, High Folate Levels are Associated with Worse Cognitive Function: Combined Data from Three Cohorts. J. Alzheimer’s Dis., 2014, 39, 661–668.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București