Cele mai recente terapii anticancer aprobate în Europa

Din cele 66 de medicamente care au primit, în 2019, aviz pozitiv din partea Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA), 30 conţin o substanţă activă nouă, care nu a mai fost autorizată anterior în UE. Domeniul oncologiei este unul dintre principalii beneficiari. Astfel, printre noii agenţi terapeutici aprobaţi se remarcă biomarkerul larotrectinib, anticorpul monoclonal cemiplimab, inhibitorul de tirozin kinază lorlatinib, inhibitorul enzimelor PARP talazoparib și pan-inhibitorul dacomitinib. În luna ianuarie a acestui an, EMA a dat undă verde şi pentru darolutamide, un inhibitor al receptorilor de androgen.

Introducere

Medicamentele din sfera oncologică avizate pozitiv în UE în cursul anului 2019 completează tratamentul unor cancere severe sau avansate cu puţine oportunităţi terapeutice în sensul temperării progresiei bolii, prelungirii supravieţuirii şi creşterii calităţii vieţii.

Se remarcă preeminenţa preparatelor orale, sub formă de comprimate sau capsule, faţă de cele cu administrare intravenoasă, o ţintire tot mai precisă a celulelor canceroase şi a mecanismelor de proliferare a acestora, cât şi îndeplinirea dezideratului de creştere a perioadei de supravieţuire fără progresia bolii.

În cazul unora dintre noile medicamente aprobate, EMA a apelat la procedura de autorizare condiţionată pentru grăbirea intrării pe piaţă, în condiţiile în care acestea reprezintă terapii necesare şi îndelung aşteptate de pacienţii cu anumite tipuri de cancere [1]. În plus, peste Ocean, aceste medicamente sunt deja aprobate de către Food and Drug Administration (FDA) şi şi-au dovedit eficacitatea.

Larotrectinib

Larotrectinib (Vitrakvi), unul dintre cele mai inovative medicamente oncologice aprobate anul trecut, este un preparat oral din categoria “tissue-agnostic” (cu formele asociate “tumor-agnostic” şi „site-agnostic”). Termenul se referă la acțiunea țintită asupra biomarkerilor genomici specifici anumitor tipuri de cancer, indiferent de locația și histologia celulelor tumorale [2]. În cazul larotrectinib sunt vizate cancerele ce prezintă mutații la nivelul genelor NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase/receptor neurotrofic de tirozin kinază). Acest tip de mutaţie este responsabil pentru fuziunea haotică a genelor implicate, fapt care determină o exprimare patologică a enzimelor TRK, cu promovarea carcinogenezei. „Fuziunea genelor NTRK este o anomalie genetică rară care poate apărea în tumori din diferite organe, precum plămâni, glanda tiroidă și intestine. Tumorile solide cu fuziunea genelor NTRK produc o proteină anormală (proteina de fuziune TRK) care determină creșterea necontrolată a celulelor canceroase. Substanța activă larotrectinib blochează acțiunea acestei proteine, împiedicând creșterea excesivă a celulelor canceroase și încetinind astfel agravarea cancerului”, conform descrierii EPAR a preparatului [3].

Capacitatea medicamentului de a identifica mutația îi atribuie acestuia statutul de biomarker, creându-se totodată posibilitatea de utilizare ca element de screening pentru stabilirea conduitei terapeutice [2]. Prima substanţă activă tissue-agnostic aprobată a fost pembrolizumab (Keytruda).

Disponibil sub formă de capsule, larotrectinib este recomandat pacienților adulţi sau copii, la care tumorile sunt în stadiu avansat, s-au răspândit la alte organe sau nu se pretează la operații chirurgicale, cât şi pacienţilor pentru care nu există alte tratamente satisfăcătoare [3].

Eficacitatea şi siguranţa noului preparat au fost testate în cadrul a trei studii principale – NAVIGATE 1 şi 2 şi SCOUT (pentru pacienţii pediatrici ) – care au inclus 102 de pacienți cu tumori solide având fuziunea genelor NTRK. Larotrectinib s-a dovedit eficace la 67% dintre pacienții care au luat preparatul. Rezultatele au indicat faptul că tumorile s-au redus, ajungând, în medie, la mai puțin de jumătate din mărimea inițială. În plus, micșorarea tumorilor s-a produs într-un timp scurt de la iniţierea tratamentului (până în două luni). Efectul terapiei s-a menţinut cel puţin şase luni la 88% dintre pacienţii care au răspuns la tratament şi timp de 12 luni sau mai mult la 75% dintre aceştia. Răspunsul la tratament a fost obţinut atât în tipurile rare de tumori, cum ar fi fibrosarcomul infantil și tumorile glandelor salivare, cât și în cancerele comune, precum cel pulmonar sau de colon [4].

În ceea ce priveşte riscurile acestui tratament, s-a apreciat că majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare sau moderate, fiind gestionabile terapeutic. Larotrectinib a primit autorizare condiționată şi sunt așteptate dovezi suplimentare ale eficacităţii şi siguranţei sale.

Cemiplimab

Un alt agent terapeutic care a primit autorizare condiţionată, cemiplimab (Libtayo), este primul şi singurul tratament pentru carcinomul cutanat cu celule scuamoase, când boala este local avansată sau metastazată, iar pacienţii nu pot fi operaţi sau nu pot primi radioterapie. Vorbim despre un anticorp monoclonal, recomandat pentru utilizarea în monoterapie la adulții cu acest tip de cancer. Substanţa activă cemiplimab, sub formă de perfuzie venoasă, a fost concepută să recunoască şi să se fixeze la receptorul PD-1 (Programmed cell death-1) pentru a-i bloca interacțiunea cu liganzii PD-L1 și PD-L2. Fixarea la PD-1 a liganzilor PD-L1 și PD-L2, exprimați prin celulele prezentatoare de antigen și posibil exprimaţi la nivelul celulelor tumorale și/sau la nivelul altor tipuri de celule din micromediul tumoral, are drept rezultat inhibarea funcției limfocitelor T, care nu mai pot lupta împotriva cancerului. Cemiplimab potențează răspunsul limfocitelor T, inclusiv răspunsul anti-tumoral, prin blocarea fixării liganzilor PD-L1 și PD-L2 la PD-1 [5].

Într-un studiu principal (STUDY 1540) care a cuprins în total 193 de subiecţi, malignităţile s-au redus la aproximativ 39% dintre pacienții cu boală metastazată care au primit 350 mg de cemiplimab o dată la trei săptămâni, timp de aproximativ un an. În cazul pacienților cu boală avansată la nivel local, care au primit preparatul o dată la două săptămâni, timp de aproximativ doi ani, aproape 44% dintre subiecţi au obţinut o reducere a cancerului. Deşi studiile au implicat un număr mic de pacienţi, datele preliminare demonstrează că cemiplimab este eficient în tratarea carcinomului cutanat cu celule scuamoase, un cancer cu puține opțiuni de tratament, odată ce s-a răspândit [5].

Referitor la siguranța medicamentului, s-a considerat că efectele secundare ale acestuia sunt gestionabile și similare cu cele observate în alte tratamente pentru cancer de acest tip. Au fost raportate şi reacții grave asociate cu această terapie, și anume sindromul Stevens – Johnson și necroliza epidermică toxică. Însă, pe baza datelor existente, EMA a decis că beneficiile noului medicament sunt mai mari decât riscurile asociate administrării lui și a autorizat cemiplimab pentru utilizarea în UE. Autorizarea este, de asemenea, condiționată.

Lorlatinib

Lorlatinib (Lorviqua) este un medicament oral antineoplazic, sub formă de comprimate filmate, care completează tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (non-small cell lung cancer – NSCLC), avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK). Medicamentul este recomandat când boala a progresat după alectinib sau ceritinib, ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK, sau după crizotinib și cel puțin un alt preparat ALK TKI [6].

Cancerul de sân, tot mai aproape de vindecare!

Lorlatinib este un inhibitor selectiv, ATP-competitiv al tirozin kinazelor ALK și oncogenei c-ros 1 (ROS1). Receptorul de tirozin kinază ALK poate fi anormal în multe tipuri de cancer. Şi la pacienții cu NSCLC pozitiv pentru ALK se produce o formă anormală de ALK, care determină celulele canceroase să se dividă și să crească într-un mod necontrolat. Ca inhibitor, lorlatinib acționează prin blocarea activității ALK, reducând astfel creșterea și răspândirea celulelor canceroase [6].

Eficienţa lorlatinib a fost evaluată în cadrul unui studiu principal cu 139 de pacienți cu cancer NSCLC, pozitiv pentru ALK, a căror boală a avansat în ciuda tratamentului cu alectinib, ceritinib sau crizotinib și un alt inhibitor de ALK. Răspunsul la tratament a fost evaluat folosind scanări corporale și criterii standardizate pentru evaluarea tumorilor solide. Aproximativ 43% dintre pacienții care au fost tratați anterior cu alectinib sau ceritinib au fost considerați de către medicii lor ca având un răspuns complet (fără semne de cancer) sau parțial la noul medicament. Dintre pacienții care au fost tratați anterior cu crizotinib și un alt inhibitor al ALK tirozin kinazei, aproximativ 40% au avut un răspuns complet sau parțial la lorlatinib.

Lorlatinib a fost eficient și atunci când cancerul s-a răspândit la creier. În funcție de tratamentul anterior pe care îl primiseră, aproximativ 67% și 52% dintre pacienții tratați cu lorlatinib nu mai aveau semne de malignitate la creier sau semnele de malignitate se reduseseră [6].

Reacțiile adverse asociate cu acest medicament sunt considerate gestionabile, iar riscurile administrării, net inferioare beneficiilor, datorită faptului că pacienţii fără răspuns la terapiile cu alţi inhibitori ALK au opţiuni limitate. Şi acest medicament anticancer are autorizare condiţionată.

Talazoparib

Avizat pozitiv de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) al EMA în aprilie 2019, talazoparib (Talzenna) vine în sprijinul pacientelor cu mutații germinale BRCA1/2, care au cancer mamar metastatic sau avansat local, HER2-negativ. În general, prognosticul acestor paciente, la care cancerul s-a răspândit, este unul nefavorabil.

Talazoparib este un inhibitor al enzimelor PARP (poli ADP–riboză polimerază), PARP1 și PARP2, implicate în răspunsul căilor de semnalizare activate la deteriorarea ADN-ului celular, cum ar fi repararea ADN-ului, transcripția genelor și moartea celulară. Întrucât proteinele PARP nu fac distincţia între celulele normale şi cele maligne, inhibarea lor este o cale de a opri proliferarea celulelor canceroase. Talazoparib acţionează prin două mecanisme: o dată prin inhibarea activității catalitice a PARP și, apoi, prin captarea PARP în locurile de deteriorare a ADN-ului [7].

Există vreo legătură între vopseaua de păr și cancerul de sân?

Eficacitatea şi siguranţa talazoparib, un preparat oral sub formă de capsule, a fost testate în cadrul unui studiu principal de fază 3 (EMBRACA), multicentric, în regim deschis, randomizat, paralel, cu două brațe, care a inclus 431 de paciente. Studiul a evaluat efectul noii substanţe medicamentoase față de agenţi chimioterapici precum capecitabină, eribulină, gemcitabină, vinorelbină la pacienți cu cancer mamar metastatic sau local avansat HER2-negativ și cu BRCA cu mutații ale liniei germinale, cărora nu li s-au administrat anterior mai mult de trei regimuri chimioterapice citotoxice. Medicamentul s-a dovedit eficace în ceea ce privește creșterea duratei de viață a pacientelor fără agravarea bolii (criteriul SFP – supraviețuirea fără progresia bolii). Astfel, pacientele tratate cu talazoparib au trăit în medie 8,6 luni fără ca boala să se agraveze, față de 5,6 luni, în cazul pacientelor tratate cu un alt medicament împotriva cancerului, la alegerea medicului [7]. În general, reacțiile adverse asociate cu talazoparib au fost bine tolerate și, la nevoie, gestionabile prin modificări ale dozelor și/sau terapie medicală de susținere standard.

Dacomitinib

Cancerul pulmonar NSCLC, în stadiu avansat sau metastazat, cu mutaţii ale genei pentru EGFR (epidermal growth factor receptor – receptorul factorului de creștere epidermal), dispune de anul trecut de o nouă terapie antineoplazică prin introducerea dacomitinib (Vizimpro), un medicament sub formă de comprimate filmate. Acest agent terapeutic aparține clasei de inhibitori de tirozin kinază şi este un pan-inhibitor al EGFR/HER1, HER2 și HER4. În celulele canceroase pulmonare, EGFR, care controlează în mod normal creșterea și diviziunea celulelor, este adesea hiperactiv, determinând creșterea necontrolată a celulelor canceroase. Prin blocarea EGFR, dacomitinib ajută la reducerea creșterii și răspândirii cancerului. Dacomitinib se leagă selectiv și ireversibil de țintele sale din familia HER şi asigură astfel o inhibiție prelungită [8].

Eficacitatea și siguranța sa au fost studiate într-un studiu de fază 3 (ARCHER 1050), efectuat la pacienți cu NSCLC local avansat (care nu au putut fi supuşi unui tratament chirurgical sau radioterapeutic) sau metastatic, care exprimă mutații activatoare ale EGFR, pentru a demonstra superioritatea dacomitinib față de gefitinib. Noul agent anticancer s-a dovedit mai eficient decât gefitinib în privinţa prelungirii perioadei în care pacienții au supravieţuit fără ca boala lor să se agraveze. Într-un studiu principal care a implicat 452 de participanţi cu mutații EGFR, pacienții care au primit dacomitinib au trăit în medie aproximativ 15 luni fără progresia bolii, comparativ cu doar 9 luni, în cazul pacienţilor care au luat gefitinib [8]. Deși dacomitinib a provocat mai multe efecte secundare decât gefitinib, acestea au fost considerate gestionabile.

Darolutamide

La sfârşitul lunii ianuarie a acestui an, CHMP al EMA a adoptat un aviz în favoarea introducerii pe piață a agentului terapeutic darolutamide (Nubeqa), destinat tratamentului cancerului de prostată non-metastatic, hormono-rezistent, care prezintă un risc crescut de dezvoltare a metastazelor [9].

Darolutamide este un inhibitor al receptorilor de androgen, care se leagă direct la domeniul de aderare al ligandului receptorului, potenţând activitatea antitumorală. Avantajul noului medicament constă în capacitatea sa de a întârzia boala metastatică la pacienții cu acest tip de cancer, care nu au o posibilitate de vindecare radicală. În studiul de fază 3 ARAMIS, cu peste 1.500 de pacienţi, supraviețuirea mediană fără metastaze a pacienţilor trataţi cu darolutamide a fost de până la 40,4 luni, comparativ cu numai 18,4 luni, în eşantioanele cu placebo și terapie de deprivare androgenică [10]. Şi acesta este tot un medicament cu administrare orală, sub formă de comprimate filmate.

Perspective în terapia anticancer

Larga diversitate a formelor de cancer a întărit ideea conform căreia cea mai bună strategie a terapiilor oncologice constă în abordarea personalizată a tratamentelor. Terapiile “tissue/tumor/site-agnostic” reprezintă o subdiviziune importantă a medicinei personalizate, conform Lanka şi Jain [2]. „Prin eliminarea restricției de ordin tisular a tipului tumorii, acest concept new-age a revoluționat medicina de precizie”, consideră cei doi specialişti. Având în vedere rezultatele încurajatoare obţinute deja cu medicamente precum larotrectinib, pembrolizumab sau entrectinib, era terapiilor “tissue-agnostic” este, probabil, abia la început.

Această cale a fost sprijinită de descoperirile din sfera biomarkerilor. În prezent, tot mai multe studii clinice se bazează pe biomarkerii genetici, în defavoarea tipului de tumoră [11] Instituţii prestigioase precum National Cancer Institute (NCI) şi American Society of Clinical Oncology (ASCO) sunt implicate, de exemplu, în astfel de studii prin programele MARCH şi TAPUR.

Şi dacă exploatarea biomarkerilor a permis o mai bună stabilire a identității moleculare a tumorilor, imunoterapia în ansamblu a regândit strategiile de luptă împotriva cancerului. Substanţele medicamentoase care ajută sistemul imunitar al organismului să recunoască şi să atace celulele canceroase sunt tot mai prezente în schemele de tratament oncologic. Inhibitorii proteinelor de control de la nivel imun, anticorpii monoclonali şi terapiile celulare – CAR-T cell şi TIL (tumor-infiltrating lymphocytes) – sunt principalele pârghii ale imunoterapiei de astăzi.

Una dintre următoarele provocări va fi conceperea pastilelor bazate pe imunoterapie, care să facă mai facile tratamentele actuale, disponibile deocamdată sub formă de preparate pentru administrare intravenoasă. În acest sens, va fi nevoie de o mai profundă înţelegere a mecanismelor prin care celulele canceroase „se ascund” de sistemul nostru imunitar. Tehnologia “protein-painting” ar putea fi, de exemplu, una dintre căile prin care se va putea depăşi acest obstacol, dar sunt multe alte metode prin care cercetătorii încearcă zi de zi să îmbunătăţească tratamentele anticancer.

Nu putem trece cu vederea mega-proiectul fără precedent „Pan Cancer Project”, în care s-au implicat peste 1.300 de experți din 37 de țări pentru a contribui la cea mai mare bază de date internațională asupra genomicii cancerului.

Concluzii

Perioada în care se căuta un leac universal valabil pentru vindecarea cancerului a apus de mult. Descoperirile din ultimele decenii au arătat variabilitatea extraordinară a acestei boli, nu doar la nivelul diferitelor tipuri de cancer, ci şi la nivelul pacienţilor care suferă de acelaşi tip de cancer. Se impune aşadar o gamă tot mai largă de terapii pentru a acoperi întregul spectru al acestei maladii, alături de personalizarea tratamentelor şi o abordare tot mai ţintită asupra celulelor maligne.

Referințe bibliografice:

European Medicines Agency (EMA) – Human medicines highlights 2019; www.ema.europa.eu;
A. Lanka, V. Jain – The surge of oncologic tissue-agnostic therapies: a precision medicine maneuver, IQVIA Pipeline Intelligence Jul 08, 2019; https://www.iqvia.com;
EPAR (European Public Assessment Report) medicine overview of Vitrakvi/ Prezentare generală a Vitrakvi și motivele autorizării medicamentului în UE; www.ema.europa.eu;
EMA – First „histology-independent” treatment for solid tumours with a specific gene mutation, Press release 26/07/2019;
Product Information of Libtayo/Prezentare generală a Libtayo și motivele autorizării medicamentului în UE; www.ema.europa.eu;
Lorviqua EPAR, Summary of product characteristics; www.ema.europa.eu;
Rezumatul caracteristicilor produsului Talzenna – Anexa 1; www.ema.europa.eu;
Vizimpro EPAR, Summary of product characteristics; www.ema.europa.eu;
Darolutamide (Nubeqa), Pending EC decision – Summaries Opinion, Jan 31, 2020;
Food and Drug Administration – Nubeqa, Highlights of prescribing information; www.accessdata.fda.gov;
K. Hamilton – Tissue-Agnostic Therapeutics and Biomarkers in Oncology, Nuventra Pharma Sciencies Blog.