Eliberarea transdermica a medicamentelor prin iontoforeza

In ultimii ani, a existat un interes crescut in ceea ce priveste eliberarea transdermica a medicamentelor prin iontoforeza. Ca mijloc de administrare a agentilor terapeutici, pielea a fost cercetata timp indelungat. De asemenea, au fost studiate mai multe tehnici de administrare a medicamentelor prin intermediul pielii. Iontoforeza este definita ca introducerea, prin intermediul unui curent electric, a ionilor de saruri solubile in tesuturile organismului, in scopuri terapeutice.

Aplicatiile pot fi reprezentate de eliberarea locala de anestezice (lidocaina), steroizi si retinoizi pentru tratamentul cicatricilor de acnee, tratamentul hiperhidrozei palmare si plantare sau administrarea de pilocarpina la pacientii cu fibroza chistica. Alte aplicatii ale iontoforezei transdermice sunt reprezentate de administrarea antiinflamatoarelor non-steroidiene in tesuturile subcutanate si articulatii.

Beneficiile utilizarii eliberarii transdermice

Beneficiile utilizarii eliberarii transdermice includ ameliorarea biodisponibilitatii sistemice, datorita ocolirii primei cai de metabolizare. De asemenea, se elimina variabilele din administrarea orala, cum sunt pH-ul, prezenta alimentelor sau enzimelor. Scopul dezvoltarii unor noi modalitati de eliberare transdermica este de a obtine o eliberare controlata, predictibila si reproductibila a substantelor medicamentoase in circulatia sistemica a pacientului. Dispozitivul (device) transdermic actioneaza ca un rezervor medicamentos care controleaza rata transferului medicamentos. Atunci cand fluxul medicamentos transdermic este controlat de dispozitiv si nu de tegument, eliberarea medicamentului este reproductibila, ducand la variatii mai mici inter- si intrasubiect, deoarece eliberarea medicamentului poate fi controlata mai bine decat permeabilitatea tegumentului.

Iontoforeza si principiile procesului

Metoda iontoforezei a fost descrisa pentru prima data de Pivati in 1747. Galvani si Vota, doi oameni de stiinta celebri ai secolului al XVIII-lea, au demonstrat faptul ca electricitatea poate misca diferiti ioni metalici si ca miscarea acestor ioni produce electricitate. Metoda administrarii agentilor farmacologici prin iontoforeza a devenit populara la inceputul secolului XX datorita studiilor lui Leduc (1900). Acesta a introdus termenul de iontoterapie si a formulat principiile acestui proces.

Iontoforeza creste absorbtia medicamentelor

Iontoforeza este o tehnica folosita pentru a creste absorbtia medicamentelor prin tesuturile biologice, cum este tegumentul. Iontoforeza este deci metoda prin care este stimulata miscarea ionilor printr-o membrana, folosind o diferenta de potential aplicata extern. Atunci cand membrana este tegumentul, metoda este numita iontoforeza transdermica. Principala bariera a transportului moleculelor la nivelul pielii este stratul cornos, cel mai extern strat al epidermului, cu o grosime de 10-100 μm. Stratul cornos consta din cateva straturi de corneocite in interiorul unei matrici lipidice.

Lipidele intercelulare constau in cantitati aproximativ egale de ceramide, colesterol si acizi grasi liberi. Absorbtia percutanata poate avea loc simultan prin oricare dintre cele trei cai principale: calea intercelulara dintre corneocite, calea intracelulara prin celule sau calea reprezentata de foliculii pilosi, canalele sudoripare si glandele secretorii. Ionii prefera calea cu cea mai mica rezistenta electrica. La nivelul stratului cornos, aceasta cale este reprezentata de pori. Unele studii au indicat ca acesti pori sunt reprezentati de glandele sudoripare, alte studii au indicat ca transportul are loc atat prin foliculul de par, cat si prin glandele sudoripare.

In iontoforeza, agentii terapeutici cationici sau neutri se plaseaza sub un anod, iar agentii terapeutici anionici sub un catod. Atunci cand se aplica un curent electric de intensitate mica, ionii se miscă in si prin piele. Iontoforeza transdermica se foloseste atat pentru administrarea locala, cat si sistemica a medicamentelor. In oftalmologie se incearca administrarea de atropina, scopolamine, gentamicina, fluoresceina. In stomatologie se utilizeaza pentru anestezie locala in caz de extractii dentare multiple. Administrarea prin iontoforeza a medicamentelor sistemice (fentanil, anumite formule de insulina, antihipertensive, antireumatice, antidiabetice, hormoni etc.) este inca in curs de cercetare.

Factorii care afecteaza transportul iontoforetic

Acestia sunt reprezentati de proprietatile fizico-chimice ale agentului terapeutic (marimea moleculei, concentratia etc.), formula medicamentoasa (tipul de vehicul, pH, vascozitate, prezenta altor ioni), echipamentul folosit (curent continuu sau alternativ, tipul de electrod), variabilele biologice (fluxul sangvin regional, varsta, sexul), temperatura cutanata, durata iontoforezei. Urmatorii factori trebuie luati in considerare:

• pH-ul are o mare importanta pentru administrarea iontoforetica a medicamentelor. Cand pH-ul scade, creste concentratia de ioni de hidrogen si apare o reactie vasculara (vasodilatatia). De aceea, este important sa se mentina pH-ul cat mai aproape de 5,5 sau mai mic;

• Intensitatea curentului trebuie limitata la 1mA, din cauza limitarii impuse de disconfortul pacientului. De asemenea, curentul nu trebuie aplicat mai mult de 3 minute, deoarece exista riscul de iritatii sau arsuri;

• Concentratia medicamentoasa. In functie de drogul folosit, miscarea ionilor creste atunci cand creste concentratia solutiei din compartimentul donor;

• Marimea moleculara. S-a demonstrat ca marimea moleculara are o relatie directa cu acei coeficienti de permeabilitate. Atunci cand creste marimea moleculara, coeficientul de permeabilitate scade. Totusi, exista anumite solutii cu o marime moleculara relativ mare (insulina, vasopresina, anumiti hormoni de crestere) care penetreaza bariera cutanata si intra in circulatia sistemica;

• Curent continuu sau curent alternativ. Aplicarea unui curent continuu o lunga perioada de timp poate modula transportul iontoforetic. Curentul continuu poate duce la polarizarea tegumentului, ceea ce reduce eficienta eliberarii iontoforetice. Aceasta polarizare poate fi evitata folosind curent alternativ;

• Factorii fizici. Factorii anatomici ai pacientului pot influenta adancimea penetrarii, care este variabila de la pacient la pacient, in functie de grosimea tegumentului la locul aplicarii, prezenta tesutului adipos subcutanat, dezvoltarea sistemului muscular. In plus, prezenta sau severitatea inflamatiei poate influenta penetrarea agentului terapeutic datorita cresterii temperaturii;

• Tipul matricei care contine medicamentul (gel sau solutie). Migrarea acestuia sub influenta curentului electric este diferita in functie de matrice, din cauza vascozitatii diferite;

• Stabilitatea medicamentului. Acesta trebuie sa fie stabil in timpul procesului de iontoforeza. Oxidarea sau reducerea unui medicament nu numai ca ii scade disponibilitatea, dar produsii de degradare scad rata transferului medicamentului respectiv.

Concluzii

In concluzie, iontoforeza, metoda care faciliteaza miscarea ionilor printr-o membrana, sub influenta unei diferente de potential electric aplicate extern, este una dintre cele mai promitatoare metode de administrare transdermica a medicamentelor cu profil de permeabilitate scazuta prin piele, cum sunt compusii cu greutate moleculara mare ca proteinele, peptidele, oligonucleotidele, care pot fi administrate numai pe cale parenterala, cu dezavantaje multiple.

Iontoforeza devine din ce in ce mai populara, deoarece ofera o modalitate non-invaziva de administrare sistemica a medicamentelor cu biodisponibilitate redusa si timp de injumatatire scazut. Iontoforeza, spre deosebire de calea orala, aduce beneficii categorice de eficacitate si de reducere a efectelor adverse. Desi iontoforeza are asemenea avantaje importante, sunt necesare studii suplimentare care sa duca la imbunatatirea tehnicilor iontoforetice si la disponibilitatea acestor produse pe o scara mai larga. Astfel, iontoforeza se poate dovedi o importanta cale alternativa de administrare medicamentoasa in viitor.

Bibliografie:

1. Singh J, Bahtia KS. Topical iontophoretic drug delivery, Pathways, principles, factors and skin irritation. Med Res Rev. 1996;16:285–96.
2. Turner NG, Guy R. Iontophoretic transport pathways, dependence on penetrant physiochemical properties. J Pharm Sci. 1997;86:1385–9.
3. Uitto OD, White S. Electrosmotic pore transport in human skin. Pharm Res. 2003;20:646–52.
4. Panchagula R, Pillai O, Nair VB, Ramanrao P. Transdermal iontophoresis revisited. Curr Opin Chem Boil. 2000;4:468–73.
5. Pillai O, Borkute SD, Sivaprasad N, Panchagnula R. Transdermal iontophoresis of insulin II: Physiochemical considerations. Int J Pharm. 2003;254:271–80.
6. Fang JY, Hung CF, Wong WW. Skin Pharmacol Physiol. 2006;19:28–37.

Dr. Camelia Diaconu

Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca
Medic primar boli interne, specialist cardiologie