Emplastrele medicamentoase și rolul lor în terapeutică

Administrarea topică a substanțelor medicamentoase, cu scopul de a obține efecte sistemice, reprezintă o alternativă eficace a căilor tradiționale de administrare. Deși există un număr redus de substanțe medicamentoase capabile să penetreze bariera cutanată, emplastrele medicamentoase sunt folosite cu succes pentru tratarea unor patologii hormonale, cardiovasculare sau pentru managementul durerii, oferind avantaje valoroase precum facilitarea administrării, ameliorarea complianței și creșterea biodisponibilității.

Emplastre medicamentoase – introducere

Pielea este cel mai mare organ al corpului, iar principalul său rol constă în apărarea organismului împotriva factorilor de mediu. Ea reprezintă o barieră eficientă, dispusă între mediul intern și cel extern, însă cu toate acestea, unele substanțe chimice reușesc să penetreze pielea într-o măsură dependentă de proprietățile lor fizico-chimice și biologice. Capacitatea anumitor substanțe de a străbate bariera cutanată a fost exploatată de-a lungul timpului, dând naștere unei forme farmaceutice particulare, emplastrele medicamentoase sau sistemele transdermice [1].

Structura pielii

Pielea cuprinde trei straturi, având structuri și funcții diferite: epiderma – stratul superficial, dermul – stratul mijlociu și hipodermul – stratul profund.

Epiderma

Epiderma constituie stratul extern al pielii și are o grosime de aproximativ 0,8 mm, fiind lipsită de vascularizație. Este alcătuită din multiple straturi de celule, iar cheratinocitele reprezintă aproximativ 95% din totalul celulelor. Pe lângă cheratinocite, epiderma conține și alte tipuri de celule, precum melanocite (celule pigmentare), celule Langerhans (cu rol în apărarea imună) și celule Merkel (receptori tactili) [2]. Stratul superficial al epidermei poartă numele de strat cornos și prezintă cea mai mare rezistență la absorbție, fiind obstacolul major în calea pătrunderii substanțelor din mediul extern în organism [3].

Dermul

Dermul are o grosime de aproximativ 2 – 3 mm și este format din fibre de colagen și elastină, ce conferă pielii elasticitate. Spre deosebire de epidermă, dermul prezintă o vascularizație bogată, conținând, de asemenea, nervi și vase limfatice. În plus, la acest nivel se regăsesc anexele pielii: glandele sudoripare, glandele sebacee și foliculii piloși [2].

Hipodermul

Hipodermul, cunoscut și sub numele de țesut subcutanat, este cel mai profund strat al pielii și este alcătuit din celule adipoase. Principalele sale funcții sunt reprezentate de asigurarea protecției împotriva șocurilor fizice și izolarea termică [4].

Absorbția transdermică

Absorbția transdermică reprezintă procesul prin care substanța medicamentoasă pătrunde prin straturile pielii și ajunge în circulația sistemică.

Acest proces poate decurge pe trei căi:

• calea transfoliculară – pielea prezintă multiple glande sebacee, glande sudoripare și foliculi piloși, structuri care se deschid la exterior. Canalele acestor anexe străbat întreg stratul cornos și constituie o modalitate facilă de pătrundere a substanțelor medicamentoase în straturile profunde ale pielii;
• calea transcelulară – substanța medicamentoasă trece prin corneocite și este supusă unei serii de procese de partiție și difuzie;
• calea intercelulară – substanța medicamentoasă difuzează prin matricea lipidică prezentă între celule, aceasta fiind o cale de absorbție caracteristică substanțelor lipofile [5].

În funcție de proprietățile substanței medicamentoase, absorbția se va realiza pe una sau mai multe dintre aceste căi, iar în drumul său de la vehiculul formei farmaceutice până la circulația sistemică, va trece prin etape precum:

• penetrarea – presupune pătrunderea substanței medicamentoase într-un anumit strat al pielii. Funcția efectivă de barieră a pielii este îndeplinită de stratul cornos, acesta opunându-se eficient împotriva pătrunderii majorității substanțelor;
• partiția – odată ajunsă în stratul cornos, substanța medicamentoasă se va distribui între acesta și epiderma viabilă;
• difuzia – substanța medicamentoasă străbate epiderma viabilă și ajunge în stratul superior al dermului;
• permeația – reprezintă mișcarea substanței medicamentoase dintr-un strat al pielii în celălalt și se poate face pe calea canalelor hidrofile intercelulare sau prin canalele anexelor pielii;
• absorbția propriu-zisă – presupune trecerea substanței medicamentoase în sistemul circulator, fie pe calea vaselor de sânge, fie pe calea vaselor limfatice [4,6].

Factori care influențează absorbția transdermică

Formularea farmaceutică

Pentru a pătrunde în piele, substanțele medicamentoase parcurg două etape principale: difuzia în afara vehiculului și penetrarea stratului cornos. Anumiți excipienți și tehnologia de formulare a medicamentului pot influența atât difuzia, cât și penetrarea substanțelor în piele [6].

Proprietățile substanței medicamentoase

Rata de absorbție transdermică depinde de proprietățile fizico-chimice și biologice ale substanței medicamentoase: greutatea moleculară, coeficientul de partiție lipide/apă, solubilitatea, pKa, starea de agregare, mărimea particulelor etc. [1]. De exemplu, absorbția transdermică scade exponențial cu creșterea greutății moleculare a substanței. Astfel, compușii cu o greutate moleculară mai mare de 500 D prezintă o absorbție scăzută prin pielea intactă.

Gradul de ionizare

Transportul la nivelul stratului cornos are loc preponderent prin regiunile lipofile ale acestuia, absorbția fiind favorizată de caracterul lipofil al substanței medicamentoase. Coeficientul de permeabilitate al stratului cornos este mai mare în cazul substanțelor neionizate, comparativ cu substanțele ionizate.

Locul de aplicare

Epiderma prezintă grosimi diferite, în funcție de regiunea corpului, și influențează semnificativ gradul de absorbție transdermică. De exemplu, stratul epidermic este mai gros la nivelul palmelor și mai subțire la nivelul antebrațului, motiv pentru care absorbția se va realiza cu mai mare ușurință în ultimul caz.

Integritatea pielii

Alterarea structurii stratului cornos, survenită ca urmare a unui traumatism sau cauzată de o patologie cutanată, compromite funcția de barieră și conduce la creșterea absorbției transdermice [6].

Avantajele căii cutanate

Deși există un număr redus de substanțe medicamentoase care se pretează pentru administrarea cutanată, această cale oferă o serie de avantaje importante:

• ameliorarea biodisponibilității, prin evitarea atât a primului pasaj hepatic, cât și a degradării enzimatice la nivel gastrointestinal;
• evitarea variațiilor apărute ca urmare a dependenței absorbției față de tranzitul gastrointestinal;
• evitarea efectului alimentelor asupra stabilității și absorbției substanței active;
• obținerea unor concentrații plasmatice constante, pe o perioadă îndelungată;
• creșterea complianței la tratament;
• posibilitatea autoadministrării;
• administrarea non-invazivă și nedureroasă;
• posibilitatea întreruperii administrării, prin îndepărtarea emplastrului [5,7].

Substanțe active condiționate, sub formă de emplastre

Scopolamina

Plasturele transdermic cu scopolamină, folosit pentru prevenirea răului de mișcare, a fost pus pe piața din Statele Unite ale Americii în anul 1979, fiind primul reprezentant din această categorie. Medicamentul încă este utilizat în prezent și este condiționat sub forma unui plasture de mici dimensiuni (2,5 cm²), care se aplică în spatele urechii. Sistemul conține un rezervor care eliberează 1,5 mg de scopolamină, pe parcursul a 3 zile.

Nitroglicerina

Primele indicii despre posibilitatea nitroglicerinei de a penetra țesutul cutanat au apărut la începutul secolului al XX-lea, când lucrătorii care manipulau materialele cu nitroglicerină în industria explozibililor au experimentat episoade severe de cefalee. Ulterior, au fost dezvoltate diferite formulări semisolide, cu aplicare cutanată, pentru tratamentul sindromului Raynaud și al anginei pectorale, însă imposibilitatea aplicării unei cantități constante, pe o suprafață uniformă, a condus la obținerea unor rezultate variabile. În 1981, au apărut primele sisteme transdermice cu nitroglicerină, utilizate pentru prevenirea și tratarea anginei pectorale [7]. Plasturii transdermici cu nitroglicerină sunt aprobați în România pentru tratamentul de fond al anginei pectorale și eliberează 5 mg nitroglicerină într-un interval de 24 de ore. Pentru a preveni instalarea toleranței, se recomandă o pauză de 8 – 12 ore, la intervale de 24 de ore [8].

Estrogenul

Absorbția cutanată a hormonilor estrogeni a fost descoperită în jurul anului 1940, când muncitorii din fabricile de stilbestrol, expuși la această substanță, au început să observe mărirea sânilor. Efectul a fost exploatat de cercetători, conducând la apariția formelor farmaceutice pe bază de estradiol cu aplicare cutanată, pentru tratamentul hormonal de substituție post-menopauză.

Testosteronul

Inițial, terapia substitutivă cu testosteron pentru tratamentul hipogonadismului masculin s-a realizat prin intermediul formelor farmaceutice semisolide, principalul dezavantaj fiind reprezentat de transferul substanței pe pielea altor persoane, prin contact fizic și apariția unor efecte nedorite. La sfârșitul secolului al XX-lea, acest neajuns a fost depășit prin formularea medicamentelor de substituție hormonală sub formă de plasturi transdermici.

Nicotina

Absorbția transdermică a nicotinei a fost observată, inițial, în rândul lucrătorilor care se ocupau de recoltarea frunzelor de tutun, precum și în rândul celor care utilizau insecticide ce conțineau nicotină. Primii plasturi transdermici cu nicotină, utilizați pentru renunțarea la fumat, au intrat pe piață în anul 1984, reprezentând un pas important nu numai în combaterea fumatului, ci și în creșterea acceptării acestei noi forme farmaceutice [7]. În România, plasturii cu nicotină sunt aprobați pentru tratamentul dependenței de tutun la adulți și sunt disponibili fără prescripție medicală. Utilizarea sistemului transdermic cu nicotină este recomandată numai în timpul părții active a zilei, pentru a evita apariția tulburărilor de somn [9].

Fentanilul

Sistemele transdermice cu fentanil au apărut încă din anii ’80, iar formularea lor a suferit multiple modificări de-a lungul timpului, în vederea optimizării modului de eliberare a substanței active. Condiționarea analgezicului opioid sub formă de plasture transdermic a reprezentat un pas important în gestionarea durerii severe, în special în rândul pacienților cu patologii oncologice [7]. În România, plasturii transdermici cu fentanil sunt aprobați pentru tratamentul durerii cronice severe și asigură eliberarea substanței active timp de 72 de ore [10].

Alte substanțe active

Formularea sub formă de emplastre medicamentoase a fost utilizată și pentru administrarea unor substanțe precum:

• rivastigmină – inhibitor de acetilcolinesterază, utilizat pentru tratamentul demenței Alzheimer și bolii Parkinson [11];
• rotigotină – agonist dopaminergic, utilizat pentru tratamentul bolii Parkinson [12];
• ibuprofen – antiinflamator nesteroidian, utilizat pentru tratamentul simptomatic, de scurtă durată, al durerilor musculare sau articulare [13];
• lidocaină – anestezic local, utilizat pentru ameliorarea nevralgiei postherpetice [14].

Reguli de aplicare a emplastrelor medicamentoase

Pentru a maximiza eficiența și siguranța emplastrelor medicamentoase, acestea trebuie aplicate conform recomandărilor emise de producător, cu respectarea duratelor de menținere pe piele. Se recomandă ca aplicarea să fie făcută pe pielea curată, uscată, lipsită de fire de păr, preferabil în zona spatelui, brațului sau pieptului.

Emplastrul nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă tăieturi, iritații sau eritem. De asemenea, locul de aplicare trebuie schimbat periodic, în funcție de indicațiile din rezumatul caracteristicilor produsului, aferent fiecărui medicament [8-14].

Concluzii

Utilizarea căii cutanate oferă o serie de avantaje importante atât din punct de vedere al eficacității și siguranței terapiei, cât și în ceea ce privește complianța pacientului. Țesutul cutanat este ușor accesibil și se pretează unei administrări facile, sistemele transdermice fiind folosite cu succes în tratamentul de substituție hormonală, dar și în tratamentul unor patologii cardiovasculare, neurologice și în terapia durerii.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie selectivă:

1. “Guideline on quality of transdermal patches”, Committee for Medicinal Products for Human Use – European Medicines Agency, 2014;
2. Yousef H., Alhajj M., Sharma S. Anatomy. Skin (Integument), Epidermis, 2021. In: StatPearls [Internet];
3. De Monte F., Pontrelli G., Becker S. “Transdermal Drug Delivery and Percutaneous Absorption: Mathematical Modeling Perspectives”, Heat Transfer and Fluid Flow in Biological Processes, Elsevier/Academic Press, 2015;
4. Alkilani A. et al. “Transdermal Drug Delivery: Innovative Pharmaceutical Developments Based on Disruption of the Barrier Properties of the Stratum Corneum”, Pharmaceutics, vol. 7, No. 4, 2015, pp. 438–470, doi: 10.3390/pharmaceutics7040438;
5. Jhawat V. C., Saini V., Kamboj S., Maggon N. “Transdermal Drug Delivery Systems: Approaches and Advancements in Drug Absorption through Skin”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, vol. 20, No. 1, 2013, pp. 47–56;
6. Singh A. “Nanoparticle Pharmacokinetics and Toxicokinetics”, Engineered Nanoparticles, Academic Press, 2016, pp. 229–293;
7. Pastore M. N. et al. “Transdermal Patches: History, Development and Pharmacology”, British Journal of Pharmacology, vol. 172, No. 9, 2015, pp. 2179–2209, doi: 10.1111/bph.13059;
8. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Nitroderm TTS 5 mg/24 ore, plasture transdermic, Novartis Pharma GmbH, 2019. [Accesat: 28.03.2022];
9. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Nicorette Clear 25 mg/16 ore, plasture transdermic, McNeil A. B., 2019. [Accesat: 28.03.2022];
10. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Algogesic 50 micrograme/oră, plasture transdermic, Zentiva, k.s, 2019. [Accesat: 28.03.2022];
11. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Evertas 9,5 mg/24 ore, plasture transdermic, Zentiva k.s., 2019. [Accesat: 28.03.2022];
12. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Neupro 2 mg/24 ore, plasture transdermic, UCB Pharma S.A., 2016. [Accesat: 28.03.2022];
13. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Nurofen 200 mg, emplastru medicamentos, Reckitt Benckiser (România) S.R.L., 2019. [Accesat: 28.03.2022];
14. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Versatis 700 mg, emplastru medicamentos, Grünenthal GmbH, 2018. [Accesat: 28.03.2022].

Andreea Iordănescu

Farmacist specialist farmacie clinică