Endometrioza, opțiuni terapeutice

Endometrioza este una dintre cele mai frecvente afecțiuni ginecologice proliferative benigne la femeile de vârstă fertilă. Biologia acestei afecțiuni nu este pe deplin elucidată și, în ciuda prevalenței ei crescute (5-10%), nu este pe deplin înțeleasă. Nu există o relație directă între stadiul afecțiunii (gradul de extindere a leziunilor) și simptomatologie. Diagnosticul cert de endometrioză se face prin laparoscopie exploratorie și biopsia leziunilor suspecte.

Opțiunile terapeutice includ terapia hormonală (combinații orale estroprogestative, progestogeni, inhibitori de aromatază, agoniști ai hormonului eliberator al gonadotropinelor – GnRH, danazol) sau terapia chirurgicală. Strategiile terapeutice pe termen lung trebuie adaptate nevoilor fiecărei femei. Terapia farmacologică are rolul de a inhiba creșterea implanturilor endometriale, în timp ce terapia chirurgicală are rolul de a le îndepărta.

Endometrioza, afecțiune ginecologică progresivă

Endometrioza este o afecțiune ginecologică progresivă, asociată cu durere pelviană de diferite intensități și cu infertilitate. Este frecvent întâlnită în populația de sex feminin de vârstă fertilă, având o prevalență de 5-10%. Apariția acestei afecțiuni implică o predispoziție genetică (antecedentele familiale cresc de 3-10 ori riscul de apariție a bolii). Femeile cu anomalii ale tractului reproductiv și obstrucții consecutive ale menstruației, nuliparitatea, subfertilitatea, trecerea unui interval lung de timp de la naștere, sunt factori asociați cu risc crescut de apariție a endometriozei. Nașterile multiple, menstrele prelungite sau iregulate scad riscul apariției acestei afecțiuni.

Interviu dr. Voicu Simedrea

Etiologia endometriozei

Etiologia endometriozei este complexă și, până în prezent, nu există un consens în această privință. Incapacitatea sistemului imunitar de a distruge țesutul ectopic, diferențierea anormală a endometrului, alături de creșterea sintezei de estrogen și prostaglandine și apariția fenomenului de rezistență la progesteron, par a fi mecanismele care stau la baza apariției endometriozei. Creșterea și supraviețuirea prelungită a celulelor endometrice și inflamația asociată sunt responsabile de apariția infertilității și a durerii, simptome care reprezintă ținta terapiei pentru endometrioză.

Terapia medicamentoasă a durerii

Durerea asociată endometriozei se poate prezenta sub diferite forme: dismenoree, dispareunie, disurie, dischezie, dureri de spate sau disconfort abdominal, durere pelviană cronică (durere pelviană și abdominală non-ciclică cu durata de minimum 6 luni). Simptomele atipice care sugerează gravitate crescută includ durere ciclică de picior, sciatică, sângerare rectală ciclică sau hematurie (invazia vezicii urinare sau a rectului) și dispnee ciclică asociată pneumotoraxului catamenial (menstrual) [3,4].

Frecvent însă, endometrioza poate fi asimptomatică. Diagnosticul cert al acestei afecțiuni poate fi stabilit numai prin laparoscopie exploratorie. Durerea pelviană care nu este dismenoree primară trebuie considerată endometrioză până la proba contrarie [3,4].

Combinațiile orale estroprogestative (COEP)

Au fost utilizate ca terapie de primă linie pentru tratarea durerii pelviane asociate endometrioziei. Administrarea orală ciclică de COEP în doze mici reduce semnificativ dismenoreea, dar nu ameliorează durerea pelviană non-menstruală. Există dovezi care susțin ideea că administrarea continuă, fără pauză de 7 zile, poate avea eficacitate superioară în ceea ce privește reducerea durerii. Unul dintre motivele pentru care acești agenți terapeutici nu sunt întotdeauna eficienți pentru combaterea durerii îl constituie statusul receptorilor estrogenului și progesteronului la nivelul zonelor ectopice de țesut endometrial.

Estrogenul inhibă ovulația

Izoformele PRA și PRB ale receptorilor progesteronului pot fi diminuate sau absente în leziunile endometriale, ceea ce determină lipsa acțiunii progestogenilor, în timp ce estrogenul inhibă ovulația. Se pare că, în cazul utilizării pe termen lung, componenta estrogenică favorizează extinderea leziunilor endometrice [5]. În plus, utilizarea acestora a fost asociată cu riscul crescut de evenimente cardiovasculare, tromboză venoasă, accidente vasculare ischemice, cancer de sân, complicații oculare [6].

Terapia cu progestogeni orali

Date fiind reacțiile adverse anterior menționate în cazul utilizării asocierilor estro-progestative, s-a încercat utilizarea exclusiv a progestogenilor pentru managementul durerii în endometrioză (tabelul 1).

Tabelul 1. Progestogeni utilizați în terapia endometriozei

Acești agenți terapeutici ameliorează dismenoreea, dispareunia și durerea pelviană cronică cu eficacitate similară agoniștilor GnRH. Reacțiile adverse includ tulburări ale metabolismului lipidelor și glucidelor, tulburări de coagulare, depresie, modificări ale dispoziției, creșterea greutății și sângerări uterine, reacții ce pot determina scăderea complianței în cazul tratamentului pe termen lung [7,8].

Terapia cu medroxiprogesteron acetat

Utilizat la scară mondială ca anticoncepțional, a demonstrat eficacitate similară leuprolidului acetat în ameliorarea durerii asociate endometriozei. Administrat subcutanat, pare să fie eficient la ¾ dintre pacienți și are un raport beneficiu/cost optim. Cu toate acestea, prelungirea timpului de reapariție a ovulației este posibilă, de aceea nu se recomandă utilizarea sa la femei care își doresc o sarcină în viitorul apropiat. În plus, sângerarea de pauză poate fi prelungită și abundentă. De aceea, indicația ideală pentru progesteron o constituie endometrioza reziduală după histerectomie, caz în care sângerarea și concepția nu reprezintă o problemă. Ca reacție adversă, este frecventă reducerea masei osoase [9].

Sisteme intrauterine de eliberare a progestogenilor

Levonorgestrel, un progestativ potent derivat de 19-nortestosteron, are efecte antiestrogenice puternice la nivelul endometrului. Sistemele intrauterine (SIU) eliberează 20 mg/zi levonorgestrel (LNG) local, la nivelul pelvisului, ceea ce determină atrofia endometrului și amenoree la până la 60% dintre paciente fără a inhiba ovulația. Peste jumătate dintre pacientele cu durere cronică pelviană și endometrioză ușoară până la moderată au raportat reducerea semnificativă/dispariția durerii după un tratament de 6 luni.

Dr. Ionuț-Adrian Ion: „Endometrioza poate afecta și alte organe”

Avantajele SIU includ faptul că oferă terapie continuă timp de 5 ani fără să fie nevoie de înlocuire. Orice reacție adversă urmare a sistemului, poate fi rezolvată prin îndepărtarea SIU. Concentrațiile de progesteron sunt mari la nivelul pelvisului, fără a determina creșterea concentrației plasmatice a levonorgestrelului, ceea ce scade riscul de reacții adverse sistemice. Riscurile includ perforația colului uterin, rată de expulzie de aproximativ 5% și un risc de infecție pelviană de 1,5%.

Ovulația nu este inhibată, de aceea poate crește riscul de endometrioză ovariană. Efectele pe termen lung ale LNG-SIU asupra densității minerale osoase nu sunt cunoscute. LNG-SIU pot reprezenta o terapie eficientă pentru endometrioza rectovaginală, reducând dismenoreea, durerea pelviană non-menstruală, dispareunia, dischezia. Ultrasonografia a demonstrat o reducere ușoară a plăcilor rectovaginale fibronodulare [9,10].

Danazol

Acesta reprezenta tratamentul medical de elecție în urmă cu 20 de ani. Este un androgen cu potență mică care poate suprima secreția de gonadotropine și induce amenoreea. Deși este eficient în cele mai multe cazuri, este asociat cu apariția unor efecte adverse de tip androgen precum creștere în greutate, acnee, hirsutism, atrofia glandelor mamare, și, rareori, virilizare [11]. În consecință, mulți pacienți nu tolerează tratamentul pe termen lung. În plus, danazolul are efect nefavorabil asupra lipemiei, iar un studiu de dimensiuni mici a evidențiat un risc crescut de cancer ovarian la pacienții cu endometrioză tratați cu danazol [11]. Din cauza acestor efecte, se recomandă utilizarea unor doze mici sau administrarea intravaginală a danazolului.

Agoniști GnRH

Pentru femeile care nu răspund la COEP, progestogeni sau în cazul recurenței simptomelor după o îmbunătățire inițială, se recomandă utilizarea de agoniști GnRH (buserelină, goserelină, leuprolid acetat, naferelină, triptorelină pamoat, triptorelină decapeptil, gonapeptil) asociați terapiei hormonale, ca alternativă. Utilizarea unui agonist GnRH ca monoterapie determină apariția unor reacții adverse precum bufeuri, insomnie, pierderea libidoului, reducerea densității minerale osoase, uneori ireversibilă. De aceea se recomandă o schemă terapeutică care să conțină 1 mg de 17beta estradiol sau echivalentul acestuia. În două studii recente, asocierea unei combinații estroprogestative (estrogen în doză minimă), s-a demonstrat menținerea DMO și absența simptomelor hipoestrogenice, alături de reducerea durerii timp de 5-10 ani. COEP a determinat amenoree la majoritatea pacientelor [13,14].

Inhibitori de aromatază

La nivelul leziunilor endometriale este supraexprimată enzima aromatază, astfel încât celulele devin capabile sa își sintetizeze singure estrogenul, chiar și în absența stimulării de către gonadotropină [15]. Două studii pilot au evaluat eficacitatea administrării timp de 6 luni a asocierii unui inhibitor de aromatază (anastrozol) cu noretinedronă în doză mare sau un contraceptiv oral. Acestea din urmă au fost adăugate pentru a preveni stimularea ovariană și formarea de chisturi apărute din cauza creșterii secreției gonadotropinei. Ambele studii au demonstrat diminuarea semnificativă a durerii pelviane la femei cu endometrioză care nu au răspuns la tratamentul de primă linie. Densitatea minerală osoasă a fost stabilă pe parcursul celor 6 luni ale studiilor [16,17].

Managementul durerii asociate endometriozei poate necesita cel puțin un ciclu de terapie pentru ca acest simptom să se amelioreze. De exemplu, terapia cu agoniști GnRH inițiată în fază luteală sau în timpul menstruației nu va preveni dismenoreea, din contră, o poate chiar accentua în primă fază. În acest caz, se recomandă analgezie cu antiinflamatoare nesteroidiene sau chiar opioide pentru a crește confortul pacientului. În endometrioză, opțiunile terapeutice trebuie administrate minimum 3 luni, cu o evaluare a eficacității la sfârșitul acestei perioade.

Managementul infertilității în endometrioză

Prevalența endometriozei la femei infertile variază între 25-50%, comparativ cu 5% la cele fertile. Mecanismele de instalare a infertilității asociate endometriozei nu sunt complet elucidate [18]. Modificarea anatomiei pelvisului din cauza adeziunilor, cu blocaj mecanic al tuburilor falopiene sau împiedicarea eliberării ovulelor din ovar pot constitui o explicație în cazuri avansate de boală, dar nu și în cazuri ușoare. Un studiu prospectiv a demonstrat o rată de fecunditate la femeile fără endometrioză de 0,12 față de 0,036 la femeile cu endometrioză în stadiu incipient. Leziunile endometrice joacă un rol minor în scăderea fertilității [18]. Reproducerea asistată s-a demonstrat eficientă pentru creșterea fertilității la paciente cu endometrioză – inseminarea intrauterină asociată stimulării ovariene controlate și fertilizarea in vitro (FIV) (după 3 cicluri eșuate de inseminare intrauterină).

Supresia hormonală

Supresia hormonală poate fi utilizată ca pretratament la pacientele infertile cu endometrioză care se supun FIV. O serie de studii clinice indică faptul că pentru femeile cu endometrioză în stadiu avansat care vor să recurgă la FIV, pretratamentul pe termen lung, între 3-6 luni, cu agoniști GnRH crește rata de succes a procedurii de fertilizare și îmbunătățește rata nașterilor vii.

În formele severe de endometrioză,  reproducerea asistată [19] se dovedește de cele mai multe ori ineficientă. În aceste cazuri, un efect pozitiv asupra fertilității îl are terapia chirurgicală (deși ratele de succes rămân mici, de 1,5-2%). Terapia chirurgicală determină dispariția durerii pe termen lung pentru până la 50% dintre pacienții cu endometrioză.

Terapia chirugicală a endometriozei [9] este recomandată la următoarele categorii de pacienți:

• Pacienți cu durere pelviană care –

1. Nu răspund, refuză sau prezintă contraindicații la terapia medicamentoasă;
2. Prezintă evenimente anexiale acute;
3. Stadiu avansat cu endometrioză severă invazivă la nivel intestinal, al vezicii urinare etc.

• Pacienți cu diagnostic confirmat sau bănuit de endometrioză ovariană.

Concluzii

Contraceptivele estroprogestative administrate continuu sunt agenți de primă linie în terapia endometriozei. Se recomandă utilizarea estroprogestativelor cu doza minimă de estrogen pentru a obține supresia leziunilor și un risc redus de evenimente trombotice. Progestogenii ar trebui utilizați la paciente care nu răspund sau manifestă intoleranță la estroprogestative, precum și la pacientele cu dispareunie și/sau leziuni profunde. Ele nu cresc semnificativ riscul trombotic și pot fi utilizate când componenta estrogenică este contraindicată. Atât asocierile estroprogestative, cât și progestogenii reduc rata de recurență postoperatorie a endometriozei, precum și riscul de cancer ovarian asociat endometriozei.

Agoniștii GnRH cărora li se asociază terapie hormonală sau sistemele intrauterine cu levonorgestrel, reprezintă o alternativă terapeutică și pot fi utilizate pe termen lung (peste 6 luni). Ele reduc toate tipurile de durere asociate endometriozei și au avantajul de a fi bine tolerate de paciente. Scăderea fertilității rămâne o problemă majoră a endometriozei. În formele ușoare/moderate ale afecțiunii, tehnicile de reproducere asistată pot fi utilizate cu succes pentru obținerea unei sarcini, în timp ce în formele severe de boală, este necesară terapia chirurgicală.

Referințe bibliografice:

1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364:1789–99.
2. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009;360:268–79.
3. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pel vic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications.Hum Reprod Update 2005;11:595–606.
4. Husby GK, Haugen RS, Moen MH. Diagnostic delay in women with pain and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:649–53.
5. Casper, R. F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertility and Sterility. 2017.
6. Moschos, M. M., Nitoda, E. The impact of combined oral contraceptives on ocular tissues: a review of ocular effects. International journal of ophthalmology 2017; 10(10), 1604.
7. Trivedi P, Selvaraj K, Das Mahapatra P, Srivastava S, Malik S. Effective post-lapaoscopic treatment of endometriosis with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol 2007;23(S1):73–6.
8. Schweppe, K. W. The place of dydrogesterone in the treatment of endometriosis and adenomyosis. Maturitas. 2009; 65, S23-S27.
9. Leyland, N., Casper, R., Laberge, P., Singh, S. S., Allen, L., Arendas, K., … & Dunn, S. Endometriosis: diagnosis and management. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 2010; 32(7), S1-S3.
10. Schlaff WD, Car son SA, Luciano A, Ross D, Bergqvist A. Sub cu ta ne ous injec tion of depot medroxyprogesterone ace tate com pared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil Steril 2006;85:314–25.
11. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pel vic pain asso ci ated with endometriosis. Cochrane Data base Syst Rev 2007;(4):CD000068.
12. Cottreau CM, Ness RB, Modugno F, Allen GO, Good man MT. Endometriosis and its treat ment with danazol or lupron in rela tion to ovar ian can cer. Clin Cancer Res 2003;9:5142–4.
13. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH ago nist and add-back therapy for symp tomatic endometriosis: long-term fol low-up. Obstet Gynecol 2002;99(5 Pt 1):709–19.
14. Mitwally MF, Gotlieb L, Cas per RF. Prevention of boneloss and hypoestrogenic symp toms by estro gen and inter rupted pro ges to genadd-back in long-term GnRH-ago nist down-reg u lated patients with endometriosis and premenstrual syn drome. Menopause 2002;9:236–41.
15. Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecu lar basis and clinical relevance. J Mol Endocrinol 2000;25(1):35–42.
16. Ailawadi RK, Jobanputra S, Kataria M, Gurates B, Bulun SE. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil Steril 2004;81:290–6.
17. Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf M, Rubin SD, Bulun SE. Anastrazole and oral con tra cep tives: a novel treat ment for endometriosis. Fertil Steril 2005;84:300–4.
18. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis in patients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84:1574–8.
19. Schwartz D, Mayaux MJ. Female fecun dity as a func tion of age: results of artificial insemination in 2193 nulliparous women with azoospermic husbands. Federation CECOS. N Engl J Med 1982;307:404–6.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București