Era postantibiotică și rezistența microbiană la antibiotice

Apariția rezistenței microbiene la antibiotice reprezintă o amenințare serioasă la adresa sistemului de sănătate și a populației, fiind responsabilă de un număr semnificativ de decese ce pot fi prevenite și costuri suplimentare asociate asistenței medicale. Utilizarea excesivă și neadecvată a medicamentelor antibiotice a favorizat apariția fenomenului de rezistență, fiind necesare măsuri urgente de combatere. Lupta împotriva rezistenței microbiene este o prioritate de sănătate publică, principalele strategii constând în utilizarea rațională a antibioticelor și descoperirea de noi molecule antibiotice.

Rezistența microbiană la antibiotice – introducere

Descoperirea medicamentelor antibiotice a reprezentat una dintre cele mai importante contribuții la medicina secolului al XX-lea, schimbând radical modul de gestionare a patologiilor infecțioase. Introducerea antibioticelor în terapie a reușit să transforme infecțiile cândva letale în infecții vindecabile, producând o scădere considerabilă a ratelor de mortalitate asociate. Cu toate acestea, în ultimele decenii, efectele benefice asociate medicamentelor antibiotice s-au diminuat din cauza apariției unor agenți patogeni rezistenți, marcând astfel începutul erei postantibiotice. Rezistența microbiană este un fenomen aflat în expansiune și constituie o amenințare serioasă la adresa sistemului de sănătate, ce impune adoptarea unor măsuri urgente de combatere [1].

Ce este rezistența microbiană la antibiotice?

Rezistența microbiană apare atunci când bacteriile reușesc să se adapteze, să rămână viabile și să se dezvolte în prezența unui medicament antibiotic. Scăderea eficacității medicamentului antibiotic asupra bacteriilor face ca infecțiile provocate de acestea să fie dificil sau chiar imposibil de tratat, crescând astfel riscul de răspândire a bolilor și ratele de morbiditate și mortalitate asociate [2].

Rezistența microbiană la antibiotice poate fi intrinsecă sau dobândită. Rezistența intrinsecă presupune că medicamentul antibiotic nu a fost activ niciodată asupra microorganismului vizat (de exemplu, bacteriile Gram-negative prezintă rezistență naturală la vancomicină, deoarece medicamentul nu poate penetra membrana externă a acestor bacterii).

În cazul rezistenței dobândite, microorganismul a prezentat sensibilitate inițială la medicamentul antibiotic, însă pe parcursul timpului, a suferit diferite modificări genetice care au condus la apariția rezistenței.

Mecanismele prin care bacteriile dezvoltă rezistență pot fi reprezentate de:

• modificarea permeabilității membranei celulare;
• alterarea țintei de acțiune (de exemplu, modificarea proteinei de legare a penicilinei sau alterarea sintezei peptidoglicanului);
• sinteza pompelor de eflux, care expulzează medicamentul antibiotic din celula bacteriană;
• sinteza unor enzime (de exemplu, betalactamaze) care inactivează antibioticul [3].

Care sunt cauzele apariției rezistenței microbiene?

Utilizarea excesivă a antibioticelor

Atenționările cu privire la efectele negative ale utilizării excesive a antibioticelor au venit chiar de la Sir Alexander Fleming, la puțin timp de la descoperirea antibioticelor. Ulterior, studiile epidemiologice au evidențiat o relație directă între consumul de antibiotice și apariția și diseminarea unor tulpini bacteriene rezistente [4].

Conform raportului realizat de Centrul European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (ECDC), în anul 2019, România era al doilea cel mai mare consumator de antibiotice din Europa, fiind surclasată de Grecia [5].

Prescrierea inadecvată

Prescrierea incorectă a antibioticelor contribuie în egală măsură la fenomenul de rezistență microbiană. Studiile efectuate în acest sens au arătat că indicația de tratament, agentul antibiotic ales sau durata terapiei antibiotice este incorectă în 30 – 50% din cazuri. Expunerea bacteriei la concentrații subterapeutice de antibiotic favorizează apariția modificărilor genetice care conduc la creșterea virulenței și a rezistenței microbiene.

Utilizarea în agricultură

Atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare, antibioticele sunt folosite pentru a preveni infecțiile la animale și ajung să fie ingerate de oameni prin consumul cărnii respective. Transferul bacteriilor rezistente, de la animalele de fermă la oameni, a fost documentat cu zeci de ani în urmă, când în flora intestinală a fermierilor și a animalelor de fermă au fost identificate tulpini de bacterii rezistente la antibiotice [4].

Scăderea numărului de antibiotice nou dezvoltate

Descoperirea unor noi antibiotice a fost o bună strategie de combatere a rezistenței microbiene în trecut, însă la momentul actual, cercetarea nu reușește să țină pasul cu evoluția rapidă a rezistenței microbiene. Conform raportului elaborat în 2020 de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), 11 noi molecule antibiotice au fost aprobate la nivel mondial între 1 iulie 2017 și 1 septembrie 2020. Dintre acestea, numai două antibiotice aparțin unor clase structurale noi, în timp ce restul face parte din clase deja cunoscute. Printre noile molecule aprobate și de Agenția Europeană a Medicamentului se numără vaborbactamul (în combinație cu meropenem), cefiderocolul, lefamulina, eravaciclina și delafloxacina.

Proteina APOL3 sau „detergentul pentru bacterii”

La momentul întocmirii raportului de către OMS, existau 43 de antibiotice aflate în curs de dezvoltare, în studii clinice de fază 1 – 3, însă niciunul dintre acestea nu adresa problema bacteriilor Gram-negative panrezistente. De asemenea, linia de dezvoltare a antibioticelor prezintă neajunsuri importante în ceea ce privește opțiunile terapeutice cu administrare orală pentru tratamentul infecțiilor cauzate de germeni rezistenți [6].

Care este impactul rezistenței microbiene la antibiotice?

Povara globală asociată infecțiilor rezistente la medicamente în anul 2019 a fost de 4,95 de milioane de decese, dintre care 1,27 de milioane au fost atribuite direct rezistenței la medicamente [7]. În Europa, se estimează că rezistența la antimicrobiene a fost corelată cu un cost de peste 9 miliarde de euro pe an. Conform Centrului de Control și Prevenție (CDC) din Statele Unite ale Americii, rezistența la antimicrobiene adaugă un cost suplimentar de 20 de miliarde de dolari la costurile asociate sistemului de sănătate [2].

Care sunt principalii agenți infecțioși vizați?

În 2017, OMS a publicat lista de agenți patogeni prioritari, considerați o amenințare importantă pentru sănătatea umană. Publicarea acestei liste are rolul de a ghida procesul de cercetare și dezvoltare a unor noi antibiotice, precum și de a motiva și mobiliza autoritățile în vederea elaborării unor politici de sănătate publică. Lista conține 12 agenți infecțioși, clasificați în funcție de prioritate.

• Prioritatea 1: critică
  • Acinetobacter baumannii rezistent la carbapeneme.
  • Pseudomonas aeruginosa rezistent la carbapeneme.
  • Enterobacteriaceae rezistente la carbapeneme, producătoare de ESBL.
• Prioritatea 2: înaltă
  • Enterococcus faecium rezistent la vancomicină.
  • Staphylococcus aureus rezistent la meticilină, intermediar și rezistent la vancomicină.
  • Helicobacter pylori rezistent la claritromicină.
  • Campylobacter spp. rezistente la fluoroquinolone.
  • Salmonellae rezistente la fluoroquinolone.
  • Neisseria gonorrhoeae rezistentă la cefalosporine și fluorochinolone.
• Prioritatea 3: medie
  • Streptococcus pneumoniae nesusceptibil la penicilină.
  • Haemophilus influenzae rezistent la ampicilină.
  • Shigella spp. rezistente la fluorochinolone [8].

Care este statusul rezistenței microbiene în România?

ECDC colectează date cu privire la ratele de rezistență a tulpinilor bacteriene izolate, iar rezultatele sunt publicate în fiecare an în Atlasul pentru supravegherea patologiilor infecțioase. Conform datelor ECDC publicate în 2021, România se află, în principal, pe un trend ascendent în ceea ce privește ratele de rezistență.

Astfel:

• 48,3% dintre tulpinile de Klebsiella pneumoniae, izolate în 2020, erau rezistente la carbapeneme (față de 32,3% în 2019);
• 93,3% dintre tulpinile de Acinetobacter baumannii, izolate în 2020, erau rezistente la carbapeneme (față de 88,3% în 2019);
• 43,9% dintre tulpinile de Pseudomonas aeruginosa, izolate în 2020, erau rezistente la carbapeneme (față de 55,4% în 2019);
• 47,3% dintre tulpinile de Staphylococcus aureus, izolate în 2020, erau rezistente la meticilină (față de 46,7% în 2019) [9].

Cum poate fi gestionat fenomenul rezistenței la antibiotice?

Rezistența microbiană la antibiotice este o problemă complexă, ce necesită o abordare multisectorială, cu implicarea tuturor actorilor responsabili de sănătatea umană și animală. În acest sens, a fost dezvoltat conceptul de „utilizare rațională a antimicrobienelor” (în engl. antimicrobial stewardship), care înglobează strategii de gestionare a rezistenței microbiene la antibiotice. Având în vedere durata lungă și complexitatea procesului de descoperire a unor noi antibiotice, utilizarea adecvată a celor existente reprezintă cea mai la îndemână soluție de gestionare a problemei rezistenței microbiene.

Echipa dedicată utilizării raționale a antibioticelor

Pentru a putea pune în funcțiune eficient sistemele și procedurile de utilizare rațională a antibioticelor, la nivelul fiecărei unități sanitare trebuie să existe o echipă multidisciplinară cu responsabilități specifice în acest sens.

Programul de utilizare rațională a antibioticelor include activități precum:

• monitorizarea și evaluarea prescrierii medicamentelor antibiotice;
• evaluarea relației dintre prescrierea antibioticelor și ratele locale de rezistență microbiană;
• întocmirea și actualizarea ghidurilor pentru tratamentul patologiilor infecțioase;
• oferirea regulată de feedback medicilor prescriptori;
• monitorizarea siguranței legate de utilizarea antibioticelor;
• furnizarea unor sesiuni educaționale și de instruire pentru profesioniștii din domeniul sănătății, cu privire la practicile de utilizare rațională a antibioticelor și la fenomenul de rezistență microbiană [10].

Diagnosticarea adecvată a patologiilor infecțioase

Patologiile infecțioase sunt în cele mai multe cazuri patologii acute, iar rapiditatea cu care se inițiază tratamentul antibiotic influențează semnificativ eficacitatea, rezultatele și chiar rata de supraviețuire. Cu toate acestea, diagnosticarea corectă a patologiei infecțioase este esențială pentru a evita administrarea antibioticelor în patologii de etiologie non-infecțioasă. Confirmarea prezenței infecției și identificarea agentului patogen și a susceptibilității la antimicrobiene sunt cei mai importanți factori ce determină alegerea terapiei antimicrobiene. De câte ori este posibil, recoltarea produselor biologice infectate trebuie făcută înainte de sau concurent cu instituirea antibioterapiei, pentru a reduce riscul de obținere a unor rezultate fals-negative [3].

Optimizarea prescrierii antibioticelor

Prescrierea antibioticelor ar trebui făcută conform celor mai recente ghiduri terapeutice, cu urmărirea prescrierii celei mai scurte cure eficace, în doza adecvată și pe calea de administrare corespunzătoare. Decizia de a prescrie un medicament antibiotic trebuie să țină cont de riscurile asociate cu rezistența microbiană atât pentru pacient, cât și pentru populația generală [10].

Restricționarea utilizării anumitor antibiotice

Limitarea utilizării antibioticelor considerate la risc de dezvoltare a rezistenței (de exemplu, carbapeneme, vancomicină etc.) poate fi realizată prin implementarea unor formulare restrictive de prescriere. Utilizarea antibioticelor restricționate poate fi limitată de criterii clare cu privire la indicații, categorii de medici prescriptori, servicii și tipuri de secții sau populații speciale de pacienți [11].

Concluzii

Rezistența microbiană la antibiotice reprezintă o amenințare globală, gravă și urgentă, cu un impact important atât la nivelul sistemelor de sănătate, cât și din punct de vedere socio-economic. Combaterea rezistenței microbiene, prin crearea și implementarea unor strategii de utilizare judicioasă a resurselor antibiotice disponibile, este esențială pentru a putea depăși cu succes era postantibiotică, iar responsabilitatea de lupta împotriva agenților infecțioși rezistenți aparține nu numai profesioniștilor din domeniul sănătății, ci tuturor membrilor societății.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. File, Thomas M., et al. “Antimicrobial Stewardship: Importance for Patient and Public Health”. Clinical Infectious Diseases, vol. 59, no. suppl_3, 2014, doi:10.1093/cid/ciu543;
2. Dadgostar, Porooshat. “Antimicrobial Resistance: Implications and Costs”. Infection and Drug Resistance, vol. 12, 2019, pp. 3903–3910, doi:10.2147/idr.s234610;
3. Lee G. C. and Burgess D. S. (2020) “Antimicrobial Regimen Selection”, in DiPiro, J.T., Yee, G. C., Posey, L. M., Haines, S. T., Nolin, T. D. and Ellingrod V. (eds.), Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. 11 ed.: McGraw Hill;
4. Ventola, C. Lee. “The Antibiotic Resistance Crisis”. Pharmacy and Therapeutics, vol. 40, no. 4, 2015, pp. 277–283, PMCID PMC4378521;
5. European Centre for Disease Prevention and Control. “Antimicrobial consumption in the EU/EEA Annual Epidemiological Report for 2019”;
6. World Health Organization. “2020 Antibacterial agents in clinical and preclinical development An overview and analysis”;
7. Murray Christopher J. L., et al. “Global Burden of Bacterial Antimicrobial Resistance in 2019: A Systematic Analysis”. The Lancet, vol. 399, no. 10325, 2022, pp. 629–655, doi:10.1016/s0140-6736(21)02724-0;
8. “WHO Publishes List of Bacteria for Which New Antibiotics Are Urgently Needed”. World Health Organization, February 27, 2017, www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed;
9. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance Atlas of Infectious Disease. Available at: http://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx. Accessed: April 30, 2022;
10. “Antimicrobial stewardship: systems and processes for effective antimicrobial medicine use”. National Institute for Health and Care Excellence, 2015;
11. “Antimicrobial Stewardship Strategy: Formulary restriction”. Public Health Ontario, 2015.

Andreea Iordănescu

Farmacist specialist farmacie clinică