Farmacogenomică: tratamentul personalizat al pacientului hipertensiv

Hipertensiunea arterială este o problemă complexă care apare în urma interacțiunii dintre mai mulți factori genetici și de mediu. Întrucât balanța acestor componente diferă de la un pacient la altul, este de așteptat să apară diferențe în ceea ce privește răspunsul la tratament. În ciuda disponibilității multor substanțe medicamentoase, efectele secundare ale acestora contribuie în mod considerabil la un control suboptim al tensiunii arteriale. Scopul farmacogenomicii este de a personaliza farmacoterapia și de a limita toxicitatea medicamentului, pe baza profilului genetic individual (genotip și fenotip). În acest sens, conceptul farmacogenomicii este „terapie cu medicamentul adecvat, în doză corectă, exact la pacientul potrivit, ideal la timpul potrivit”.

Hipertensiunea arterială, factor de risc

Hipertensiunea arterială reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, fiind responsabilă de morbiditate și mortalitate semnificative, prin contribuția sa la apariția bolilor vasculare, a insuficienței cardiace congestive, a bolilor cerebrovasculare și a insuficienței renale. În ciuda disponibilității multor substanțe medicamentoase, efectele secundare ale acestora pot duce în mod considerabil la controlul suboptim al tensiunii arteriale [1,2].

Investigarea genotipului și fenotipului

Administrarea unui medicament în aceeași posologie, în condiții similare, la indivizii dintr-o populație omogenă ca rasă, sex și vârstă declanșează manifestări farmacologice și biofarmaceutice diferite din cauza polimorfismului genetic. De aceea, investigarea genotipului și fenotipului pacientului, înainte de instituirea tratamentului și posologiei cu un medicament, în scopul identificării pacienților care vor răspunde la tratament și nepredispuși la reacții adverse este deosebit de importantă.

Medicina personalizată are ca scop oferirea unui tratament individualizat și prezicerea rezultatelor clinice ale diferitelor tratamente la pacienți diferiți [3,4].

Hipertensiunea arterială, elemente de management dietetic

Genomul uman și polimorfismul genetic

Genomul uman reprezintă materialul genetic ereditar situat în nucleul celulei, ce deține întreaga informație ereditară a organismului uman, codificată în ADN. Această informație este transcrisă în ARN, de unde este translatată în proteine. Genomul uman conține 3,2 bilioane de perechi de baze nucleotidice (purinice – adenina și guanina; pirimidinice – citosina și tiamina), 3 perechi de baze nucleotidice consecutive formând un codon. Majoritatea perechilor de baze nucleotidice (99,9%) sunt secvențiate identic la oricare persoană, și numai 0.1% contribuie la diferențele individuale. Diversitatea genetică se manifestă prin totalitatea de genotipuri și de fenotipuri dintr-o specie.

Genotipul reprezintă informația genetică a unui individ, conținută în genele acestuia, care pot fi transcrise sau nu ca proteine.

Fenotipul reprezintă particularitățile observabile, caracteristice unui individ, ca de exemplu aspectul fizic, precum și particularitățile fiziologice ale individului (grupa sangvină, tipul enzimatic metabolizator, tipul de transportor membranar, tipul de receptor țintă etc.).

Polimorfismul genetic este definit ca variația de la nivelul unei secvențe de ADN, variație care apare cu o frecvență de cel puțin 1% în populație. Acesta poate determina manifestări clinice semnificative atunci când afectează medicamentele care au un indice terapeutic mic, determinând astfel fie o creștere a toxicității, fie o pierdere a efectului terapeutic. Poate exista în două stări:

• homozigotă – cele două alele sunt identice, la un locus genetic particular;
• heterozigotă – sunt prezente alele diferite, una normală și una modificată, la un anumit locus genetic [3].

Farmacogenetica și farmacogenomica

Farmacogenetica este o ramură tânără a farmacologiei care studiază influența factorilor genetici și polimorfismului genetic asupra cineticii, dinamicii și toxicității medicamentului, corelând variația alelică a genelor umane cu variabilitatea răspunsurilor medicamentului la nivel de pacient.

Farmacogenomica reprezentă o nouă direcție științifică a farmacogeneticii, care oferă o nouă viziune atât asupra variabilității biologice și farmacologice la nivel molecular, cât și pentru implementarea științifică a unei „medicine personalizate” raportate la genotipul și fenotipul pacientului.

Scopul farmacogenomicii este de a personaliza farmacoterapia și de a limita toxicitatea medicamentului, pe baza profilului genetic individual (genotip și fenotip). În acest sens, conceptul farmacogenomicii este „terapie cu medicamentul adecvat, în doză corectă, exact la pacientul potrivit, ideal la timpul potrivit” [4].

Variabilitatea farmacogenomică a hipertensiunii arteriale

Farmacogenomica își propune să elucideze contribuția factorilor genetici asupra variabilității interindividuale a răspunsului la un tratament medicamentos. De-a lungul timpului au fost realizate numeroase studii de asociere cu genomul uman (GWAS) pentru a evalua efectele polimorfismului genetic asupra manifestării unei patologii și asupra răspunsului terapeutic. În urma acestor studii, au fost identificate peste 90 de polimorfisme genetice diferite, care par a fi asociate cu hipertensiunea arterială.

Cel mai mare interes pentru polimorfismele genetice legate de hipertensiunea arterială s-a concentrat pe genele implicate în transportul de sodiu, pe hormonii sau genele vasoactive implicate în reglarea activității simpatic-parasimpatice sau a sistemului renină-angiotensină sau a altor sisteme care reglează tonusul vascular.

Hipertensiunea arterială este o boală multifactorială, care se caracterizează printr-un mecanism complex de interacțiune a mai multor gene cu anumiți factori de risc ai mediului înconjurător. S-a demonstrat că determinanta genetică a hipertensiunii arteriale este compusă dintr-un număr mare de gene polimorfe, care au efect fenotipic slab sau moderat. Combinații diferite ale acestor polimorfisme la pacienți diferiți stau la baza patogenezei, tabloului și manifestărilor clinice diferite a maladiei, cu diferențe nu doar interetnice, dar și în cadrul aceleași populații.

Genele implicate în modelarea mecanismelor care cauzează hipertensiune arterială

Deși genetica pare să contribuie esențial, mecanismele exacte care stau la baza apariției hipertensiunii primare nu au fost stabilite definitiv. Principalele gene implicate în modelarea mecanismelor care cauzează hipertensiunea arterială sunt:

• genele codificatoare a proteinelor citoscheletului, care efectuează transportul ionilor prin membrana celulară (ADD1 – α-adducina, forma mutantă crește gradul de reabsorbție a ionilor de Na+ );
• genele codificatoare a angiotensinogenului (AGT, precursor al angiotensinei II – reglatorul fiziologic al tensiunii arteriale și al echilibrului hidro – electrolitic);
• genele codificatoare a receptorilor de tip 1 a angiotensinei II;
• genele codificatoare a receptorilor de tip 2 a angiotensinei II participante în sinteza oxidului de azot (NO) [5,6].

Farmacogenomica medicamentelor antihipertensive

Hipertensiunea arterială este o boală complexă care apare în urma interacțiunii dintre mai mulți factori genetici și de mediu care acționează prin mai multe sisteme intermediare biochimice, fiziologice și anatomice. Întrucât balanța acestor componente diferă de la un individ la altul, este de așteptat să apară diferențe în ceea ce privește răspunsul la tratament [7].

Diureticele

Diureticele sunt medicamente de primă linie pentru majoritatea pacienților hipertensivi. Mecanismul lor de acțiune constă în creșterea excreției de sodiu (natriureză) și scăderea volumului extracelular, determinând astfel reducerea debitului cardiac. Deși efectul inițial antihipertensiv este datorat diurezei, efectele pe termen lung se mențin datorită scăderii rezistenței vasculare, determinată probabil de inhibarea sistemului nervos simpatic și/sau a sistemului renină-angiotensină. Având în vedere aceste mecanisme diferite, mai multe gene pot prezice răspunsuri individuale la aceste medicamente. Pentru aceasta, s-au realizat numeroase studii pentru a evalua polimorfismul genelor implicate în răspunsul la tratament [1,8].

Gena ADD1

Gena ADD1 a fost printre primele gene examinate pentru evaluarea răspunsului antihipertensiv la diureticele tiazidice. Această genă codifică α-adducina, o proteină asociată citoscheletului care modulează transportul ionic. S-a constatat că polimorfismul acestei gene favorizează dezvoltarea hipertensiunii prin intermediul unei reabsorbții tubulare de sodiu crescute. Studiile au arătat că indivizii care prezintă forma heterozigotă a genei ADD1, formă în care aminoacidul glicină din poziția 460 a genei ADD1 este înlocuit cu aminoacidul triptofan (Gly460Trp) au prezentat un răspuns antihipertensiv mai bun la tratamentul cu hidroclorotiazidă decât cei cu forma homozigotă (Gly / Gly) [9].

O altă genă evaluată pentru răspunsul la tratamentul cu hidroclorotiazidă a fost gena GNB3 care codifică subunitatea β3 din proteina G, însă relația dintre polimorfismul acesteia și răspunsul la tratament este încă neclară [10].

Ținând cont de faptul că o parte din efectele antihipertensive ale diureticelor se datorează inhibării sistemului renină-angiotensină, unele studii au evaluat dacă polimorfismul genelor care codifică enzima de conversie a angiotensinei (ECA) afectează răspunsul la tratament. Polimorfismul I/D al ECA constă fie în inserția (I),  fie în absența (D) unei secvențe de alanină în intronul 16 al genei. Indivizii purtători ai alelei I au de obicei niveluri mai mici de ECA, în timp ce indivizii purtători ai alelei D au niveluri mai mari de ECA. Astfel, s-a constatat că purtătorii genotipului I/I prezintă un răspuns mai bun la hidroclorotiazidă decât purtătorii genotipului D/D.

Gena NEDD4L

Gena NEDD4L a fost și ea evaluată în ceea ce privește răspunsul la tratamentul cu hidroclorotiazidă. Această genă codifică ubiquitin ligaza care vizează canalul epitelial de sodiu pentru degradare, afectând prin urmare reabsorbția sodiului la nivelul nefronului distal.  Studiile au arătat că polimorfismul genei NEDD4L afectează concentrațiile plasmatice de renină și susceptibilitatea la hipertensiune [8].

Beta-blocantele

Beta-blocatele acționează prin scăderea contractilității miocardului, a frecvenței cardiace și a debitului cardiac, prin blocarea receptorului adrenergic β1. În plus, pe lângă efectele la nivel cardiac, efectele antihipertensive ale acestor medicamente rezultă în urma efectelor la nivel renal determinate de scăderea secreției de renină, urmată de o secreție redusă a angiotensinei II din circulație.

Gena ADRB1 este principala genă care codifică receptorul adrenergic β1. Această genă conține două polimorfisme genetice comune și studiate pe scară largă, care duc la modificări ale aminoacizilor codificați: rs1801252, caracterizată prin înlocuirea aminoacidului serină cu aminoacidul glicină în poziția 49 a proteinei (Ser49Gly) și rs1801253, caracterizată prin înlocuirea aminoacidului arginină cu aminoacidul glicină în poziția 389 a proteinei (Arg389Gly). S-a constat că aceste polimorfisme determină răspunsuri diferite la tratamentul cu beta-blocante.

Un alt factor care poate determina răspunsuri diferite la tratamentul cu beta-blocante este reprezentat de polimorfismul genetic al citocromului P450 2D6 (CYP2D6), principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea beta-blocantelor. Aceste diferențe afectează farmacocinetica medicamentelor, având impact asupra efectelor farmacologice.   

O altă genă importantă în funcția receptorului β1 este  gena GRK4,  polimorfismele de la nivelul acesteia (rs2960306 și rs1024323) fiind responsabile pentru răspunsuri diferite la tratamentul cu beta-blocante [1,8].

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) și antagoniștii angiotensinei II (sartanii)

Sistemul renină angiotensină joacă un rol important în reglarea presiunii arteriale și în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele fiziologice ale acestuia constau în conversia angiotensinogenului în angiotensină I, care, la rândul său se transformă în angiotensină II, efectorul final al sistemului, sub acțiunea ECA. Angiotensina II reglează în mod direct presiunea arterială prin stimularea receptorului de tip 1 al angiotensinei II (AT1) prezent la nivel vascular, renal și la nivelul SNC, determinând vasoconstricție, reabsorbție de sodiu și creșterea tonusului simpatic.

Hipertensiunea la vârstnici: efecte și management

Două clase de medicamente care vizează sistemul renină angiotensină sunt prescrise pe scară largă în tratamentul hipertensiunii arteriale, acestea fiind inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA), care inhibă formarea angiotensinei II și antagoniștii angiotensinei II, care blochează receptorul AT1 (sartanii).

Farmacogenomica acestor clase de medicamente

În ceea ce privește farmacogenomica acestor clase de medicamente, s-au realizat numeroase studii clinice, majoritatea vizând polimorfismul I/D al ECA. S-a constatat că alela D pare să fie asociată cu un nivel mai crescut al ECA la populațiile caucaziene și asiatice, dar nu si la
afro-americani. În consecință, această alelă a fost, de asemenea, asociată cu boala cardiovasculară și renală. Cu toate acestea, au existat rezultate contradictorii cu privire la răspunsurile antihipertensive la IECA sau la sartani. Unele studii au arătat un răspuns mai bun la tratament în rândul indivizilor purtători ai alelei D, în timp ce altele au arătat un răspuns mai bun la tratament în rândul indivizilor purtători ai alelei I. De asemenea, au existat studii în care nu a fost observată nici o diferență privitoare la efectele determinate de polimorfismul I/D al ECA.

Alte gene candidate care fac parte din cascada clasică a sistemului renină angiotensină și, prin urmare, ar putea afecta răspunsurile la IECA și sartani sunt genele AGT și CYP11b2. Gena AGT codifică angiotensinogenul, cel mai studiat polimorfism al acesteia fiind SNP Met235Thr (rs699), care rezultă în urma înlocuirii aminoacidului metionină cu aminoacidul treonină la nivelul codonului 235 al proteinei.  La fel ca și la polimorfismul I/D, nu există un consens în ceea ce privește efectele acestuia asupra răspunsului la tratament. Gena CYP11b2 codifică aldosteron sintaza, enzima care catalizează ultima reacție din sinteza aldosteronului la nivelul celulelor juxtaglomerulare. Un polimorfism important la nivelul acestei gene este reprezentat de SNP−344C/T (rs179998) care s-a dovedit a fi implicat în influențarea nivelurilor de aldosteron și în susceptibilitatea hipertensiunii. Acest polimorfism a fost asociat cu hipertensiunea arterială precum și cu răspunsuri diferite la tratamentul cu sartani. Studiile care s-au efectuat nu au reușit să concretizeze care alelă C sau T este mai implicată, fiind necesare mai multe studii.

Pe lângă inhibarea sistemului renină angiotensină, efectele benefice ale IECA și ale sartanilor sunt asociate cu mai multe efecte pleiotropice. Multe dintre aceste efecte sunt legate de vasodilatația produsă prin oxid nitric (NO) ca rezultat al activării sintazei endoteliale  a oxidului de azot de tip 3. Oxidul de azot este cunoscut ca un agent endogen puternic care determină relaxarea mușchilor netezi ai pereților vaselor sangvine, ceea ce sporește permeabilitatea endoteliului și inhibă aderența trombocitelor la pereții vaselor. Scăderea activității oxidului de azot determină o îngustare a lumenului arterelor (vasoconstricție), determinând creșterea tensiunii arteriale și a riscului de tromboză.

Polimorfismul genei NOS3 (gena care codifică sintaza endotelială  a oxidului de azot de tip 3) a fost asociat cu hipertensiunea arterială și cu alte modificări cardiovasculare. Relevanța farmacogenomică a NOS3 pentru răspunsurile la tratamentul cu IECA și sartani a fost arătată în diferite studii. Unul dintre aceste studii a analizat pacienții hipertensivi tratați cu enalapril, fiind observate răspunsuri mai bune la tratament în rândul pacienților purtători ai alelei C. Într-un alt studiu în care pacienții au fost tratați cu olmesartan, au fost observate aceleași rezultate. Prin urmare, s-a constatat că, atât enalapril cât și olmesartan par să aibă efecte mai semnificative în prezența alelei C, sugerând faptul că indivizii purtători ai acestei alele pot avea răspunsuri mai bune la aceste medicamente [1,8,11].

Blocanții canalelor de calciu

Blocanții canalelor de calciu constituie o clasă eterogenă de medicamente prescrise în mod obișnuit pentru a trata o gamă largă de afecțiuni cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea arterială. Toți reprezentanții acestei clase acționează prin blocarea canalelor de calciu, dar în locuri diferite. În timp ce subclasa dihidropiridinelor, cum ar fi nifedipina și amlodipina, are selectivitate vasculară, verapamilul are selectivitate cardiacă, iar diltiazemul poate acționa atât la nivel cardiac cât și la nivel vascular.

Având în vedere faptul că răspunsurile la tratamentul cu această clasă de medicamente pot fi variate, au fost realizate numeroase studii care au investigat potențialele polimorfisme genetice care pot contribui la această variabilitate. Aceste studii au arătat că polimorfismele din genele care codifică diferite canale ionice precum, canalele de calciu dependente de voltaj α1C (CACNA1C), α1D (CACNA1D) și β2 (CACNB2), canalele de potasiu β1 dependente de voltaj și de calciu (KCNMB1) și canale de potasiu hERG (human Ether-à-go-go Related Gen) (KCNH2) influențează răspunsul la tratament sau riscul de efecte adverse cardiovasculare. De asemenea studiile au evaluat și modalitatea prin care polimorfismele genetice sunt implicate în modificarea proprietăților farmacocinetice și implicit a acțiunii farmacodinamice. Blocanții canalelor de calciu sunt metabolizați în mare parte la nivelul ficatului sub acțiunea citocromului P450 3A5 (CYP3A5). Polimorfismele de la nivelul genei care codifică această enzime s-au dovedit a fi implicate în modificarea răspunsului la tratament [1,8,11].

Concluzii

Studiile recente au arătat că administrarea unui medicament în aceeași posologie, în condiții similare, la indivizii dintr-o populație omogenă ca rasă, sex și vârstă declanșează manifestări farmacologice și biofarmaceutice diferite ca urmare a polimorfismului genetic. De aceea, investigarea genotipului și fenotipului pacientului, înainte de instituirea tratamentului și posologiei cu un medicament, în scopul identificării pacienților responderi la tratament și nepredispuși la reacții adverse este deosebit de importantă.

Medicina personalizată are ca scop oferirea unui tratament individualizat. Tratamentele adaptate pot avea avantaje medicale si economice și, prin urmare, sunt încurajate și de către autoritățile de reglementare și asiguratori. În plus, selecția cât mai precoce a pacienților cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la un nou tratament crește rata de succes în dezvoltarea noilor medicamente și scade costurile legate de cercetare și dezvoltare.

Referințe bibliografice:     

1. Cunningham P, Chapman A. The future of pharmacogenetics in the treatment of hypertension. Pharmacogenomics. 2019;20(3):129-132;
2. Padmanabhan S, Paul L, Dominczak A. The Pharmacogenomics of Anti-Hypertensive Therapy. Pharmaceuticals. 2010;3(6):1779-1791;
3. Cristea A, Mihele D, Gutiu I. Farmacie clinică în farmacia de spital. Bucureşti: Editura Medicală; 2012;
4. Schwab M, Schaeffeler E. Pharmacogenomics: a key component of personalized therapy. Genome Medicine. 2012;4(11):93;
5. Luizon M, Pereira D, Sandrim V. Pharmacogenomics of Hypertension and Preeclampsia: Focus on Gene–Gene Interactions. Frontiers in Pharmacology. 2018;9;
6. Rodriguez-Iturbe B, Johnson R. Genetic Polymorphisms in Hypertension: Are We Missing the Immune Connection?. American Journal of Hypertension. 2018;32(2):113-122;
7. Schwartz G, Turner S. Pharmacogenetics of Antihypertensive Drug Responses. American Journal of PharmacoGenomics. 2004;4(3):151-160;
8. Oliveira-Paula G, Pereira S, Tanus-Santos J, Lacchini R. <p>Pharmacogenomics And Hypertension: Current Insights</p>. 2020;
9. Sousa A, Palma dos Reis R, Pereira A, Borges S, Freitas A, Guerra G et al. Relationship between ADD1 Gly460Trp gene polymorphism and essential hypertension in Madeira Island. Medicine. 2017;96(42):e7861;
10. Bagos P, Elefsinioti A, Nikolopoulos G, Hamodrakas S. The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension: a meta-analysis of 34 studies including 14 094 cases and 17 760 controls. Journal of Hypertension. 2007;25(3):487-500;
11. Cooper-DeHoff R, Johnson J. Hypertension pharmacogenomics: in search of personalized treatment approaches. Nature Reviews Nephrology. 2015;12(2):110-122.

Ramona Petrița

Farmacist

Andreea-Denisa Toma

Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia