Farmacoterapia afecțiunilor oculare: degenerescența maculară și glaucomul

Degenerescența maculară și glaucomul sunt printre principalele patologii oculare care determină deteriorarea vederii. Un diagnostic timpuriu și instituirea precoce a tratamentului sunt elemente cheie care încetinesc progresia acestor patologii și deteriorarea ireversibilă și totală a vederii.

Se estimează că, la nivel global, 2,2 miliarde de oameni suferă de acuitate vizuală redusă mergând până la orbire. Principalele cauze ale scăderii acuității vizuale, în afara erorilor de refracție, sunt glaucomul, cataracta și degenerescența maculară [1].

Degenerescența maculară și acuitatea vizuală

Dacă în cazul cataractei, pentru pacienții cu dizabilitate funcțională semnificativă se poate interveni chirurgical [2], în cazul glaucomului, reducerea acuității vizuale este ireversibilă și este, cel mai frecvent, imperceptibilă în stadiile incipiente [3]. Degenerescența maculară reprezintă o cauză importantă a scăderii acuității vizuale. În plus, în ultimii ani s-a constatat o creștere a prevalenței acesteia, fiind principala cauză de orbire pentru pacienții peste 55 de ani în Statele Unite și în anumite țări europene [4].

Degenerescența maculară senilă

Degenerarea maculară senilă (DMS) este o boală cronică progresivă a retinei. Scăderea acuității vizuale centrale apare, de obicei, în stadiile tardive ale bolii, din cauza unuia dintre cele două procese: degenerare neovasculară (DMSN) („umedă”) sau atrofie a unor structuri implicate în procesul vederii („uscată”). În DMSN, neovascularizarea coroidală cuprinde retina producând leziuni, scurgeri de lichid, lipide și sânge cu acumulare subretiniană și apariția consecutivă de cicatrici fibroase.

Degenerescența maculară legată de vârstă

În forma uscată, cea care predomină, apare acumularea de lipoglicoproteine (depozite de lipofuscină cunoscute sub numele de „drusen”) și atrofia progresivă a epiteliului pigmentar retinian și a fotoreceptorilor [4]. În maculă, apar suprafețe de atrofie retiniană, similare unor hărți geografice. Ele cresc în timp și converg, cu evoluția progresivă, inevitabilă spre reducerea semnificativă a vederii. Vederea periferică nu este afectată, astfel încât nu apare orbirea completă. În general, boala este bilaterală, dar stadiile de evoluție ale bolii pot fi diferite între cei doi ochi.

Strategii pentru profilaxia degenerescenței maculare senile

Una dintre principalele strategii pentru profilaxia DMS se bazează pe modificarea aportului de nutrienți. Creșterea aportului de luteină și zeaxantină și creșterea consumului de alimente bogate în aceste substanțe (precum spanac și varză) este asociată cu scăderea riscului de DMSN [5].

Studiile AREDS1 și 2 au arătat că administrarea de antioxidanți și minerale (vitamina C și E, beta-caroten și zinc/luteină, zeaxantină) încetinesc progresia DMS de la stadiul intermediar la stadiul avansat [6]. Acizii grași Omega-3, care se găsesc în membranele fotoreceptorilor, reprezintă alți nutrienți importanți cu efecte benefice în DMS [7].  Reducerea factorilor de risc asociați cu DMS, precum fumatul, obezitatea și lipsa exercițiului fizic determină scăderea riscului de apariție a acestei patologii [8,9].

Management terapeutic 

Fotocoagularea cu laser

Acest procedeu este folosit pentru distrugerea vaselor subretiniene. Tratamentul cu laser direct este acum mult mai puțin utilizat, cu excepția cazurilor cu leziuni mici de neovascularizare coroidală extrafoveală discretă aflate la distanță de fovee [10].

Iradierea fotodinamică

Terapia fotodinamică cu verteporfină a fost introdusă în 1990, dar în prezent are utilizare limitată. Este un proces în două etape, care implică administrarea intravitroasă de verteporfină, un pigment verde care se acumulează preferențial în membranele neovasculare. După activare cu lumină IR, eliberează radicali liberi de oxigen care determină distrugerea neovaselor coroidiene.

Terapia fotodinamică reprezintă o opțiune pentru pacienții cu neovascularizație coroidală subfoveală [11]. Este costisitoare şi sunt necesare în medie 3-4 tratamente în primul an. Răspunsul este variabil şi recidiva sau progresia leziunilor sunt frecvente. Efectele adverse includ fotosensibilitate, cefalee, durere de spate, pierdere acută severă a vederii la 4 % dintre cei tratați [11].

Abordarea farmacologică

Terapia anti-factor de creștere endotelială vasculară

Înțelegerea rolului-cheie jucat de factorul de creștere endotelială vasculară (FCEV) în patogeneza procesului de neovascularizație coroidală a dus la dezvoltarea de noi agenți terapeutici activi în DMS. FCEV este o moleculă cheie care reglează procesul de angiogeneză. Inhibarea activității sale determină oprirea creșterii și proliferării vasculare [5]. Dezvoltarea inhibitorilor FCEV a schimbat substanțial modul în care această patologie poate fi gestionată, aceștia devenind standard de îngrijire în DMS [5].

La oameni se cunosc patru izoforme: FCEV-121, FCEV-165, FCEV-189, și FCEV-206. Dintre aceștia, FCEV-165 are un timp de înjumătățire foarte scurt, ceea ce poate explica de ce pegaptanib, un medicament cu acțiune specific anti FCEV-165, a prezentat eficacitate redusă în tratamentul DMS față de ranibizumab sau bevacizumab, care blochează toate izoformele [5].

Ranibizumab

Ranibizumab, administrat intravitros o dată pe lună, a prevenit pierderea vederii la aproape 95% dintre pacienții incluși în cadrul studiilor clinice și a determinat îmbunătățirea semnificativă a vederii la 40% dintre aceștia.  66% din pacienţii trataţi cu terapie fotodinamică îşi menţin vederea pe o perioadă de 2 ani în comparaţie cu 90% din pacienţii selectaţi trataţi cu injecţii lunare cu ranibizumab (studiul ANCHOR), iar procentul pacienţilor trataţi cu terapie fotodinamică care au prezentat îmbunătăţirea vederii a fost de doar  6% [12]. Atunci când se administrează în aceeaşi zi, ranibizumab trebuie administrat la cel puţin 30 minute după fotocoaguarea cu laser.

Bevacizumab

Bevacizumab, dezvoltat pentru tratamentul cancerului de colon, este utilizat off-label în tratamentul DMSN. Bevacizumab și ranibizumab au demonstrat o eficacitate echivalentă pe o perioadă de 1 an [5] în ceea ce privește terapia DMSN. În plus, tratamentul cu bevacizumab are avantajul unui cost mai redus.

O controversă importantă privind utilizarea acestor agenți terapeutici se referă la necesitatea regimului de administrare strict lunar, precum în studiile MARINA [13] și ANCHOR [12], comparativ cu o administrare mai puțin frecventă, „la nevoie”, pe baza evoluției clinice și a rezultatelor tomografiei oculare, precum studiul CATT [14].

În general, se recomandă câte 3 injecții la intervale de o lună, apoi se reevaluează situația. Scopul tratamentului constă în cel puțin stabilizarea acuității vizuale. În unele cazuri se poate observa chiar creșterea acesteia (aproximativ peste 15 litere la optotip). Efectul însă este tranzitoriu, fiind necesară monitorizarea periodică a pacientului. Aflibercept este al cel mai nou medicament anti-FCEV autorizat pentru tratamentul DMSN. Rezultatele studiilor inițiale [15] au arătat că aflibercept 2 mg administrat la două luni, după o fază inițială de încărcare, de trei luni, în care se administrează 2 mg/lună prezintă eficiență similară ranibizumabului din punct de vedere a stabilizării vederii pe o perioadă de 1 an.

Atenție în cazul pacienților cu antecedente de AVC

În cazul în care după tratament cu anti-FECV, boala se stabilizează sau dimpotrivă, apare pierdere severă progresivă a acuității vizuale se recomandă întreruperea tratamentului. Acești agenți terapeutici pătrund în circulația sistemică, determinând suprimarea nivelului plasmatic a FECV. Inhibiția sistemică a FECV poate determina creșterea riscului de evenimente vasculare, astfel încât, pentru pacienții cu antecedente de AVC s-a constatat creșterea riscul de recurență cu 10%, într-un an [16].

De aceea, este necesară precauție extremă în cazul pacienților cu antecedente de accident vascular cerebral, accidente ischemice tranzitorii sau infarct miocardic recente (6 luni). Trebuie exercitată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți. De asemenea, reacţiile adverse sistemice includ hemoragii non-oculare. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului [5].

Corticosteroizii

Deși DMS nu este o afecțiune inflamatorie clasică, celulele inflamatorii precum și produșii lor de secreție, de exemplu factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleukina 1 (IL-1), au un rol important în patogeneza și progresia acestei patologii^. Macrofagele induc proliferarea și migrarea celulelor vasculare endoteliale, ceea ce accelerează angiogeneza și procesul de neovascularizație coroidală [16] .

Corticosteroizii sunt agenți antiinflamatori potenți – cu acțiune complexă: inhibă formarea de prostaglandine și leukotriene pe calea lipooxigenazei și ciclooxigenazei, inhibă eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-3și TNF-α) la nivelul celulelor endoteliale și inflamatorii, reduc migrarea și activarea celulelor inflamatorii precum macrofage și celule microgliale. În plus, reduc permeabilitatea celulelor endoteliale coroidale și a barierei hematoencefalice prin inhibarea activării matrixmetaloproteazelor [16].

Corticosteroizii se asociază terapiei clasice a DMSN: terapiei fotodinamice cu verteporfină și/sau terapiei cu anti-FECV. Utilizarea triplei terapii (terapie fotodinamică+ dexametazonă (800 μg)+ bevacizumab (1,5 mg) reduce numărul de injecții necesare cu anti -FECV, stabilizează vederea la pacienții cu DMSN și reduce grosimea medie a retinei [17].  Eficacitatea maximă s-a observat la pacienții cu forme severe de boală față de pacienții cu neovascularizare subfoveală minimă [17].

Fluocinolon acetonid și traimcinolon acetonid

Fluocinolon acetonid și traimcinolon acetonid sunt alți corticosterozii utilizați cu succes în tratamentul DMS, în cadrul triplei terapii. Eficacitatea triamcinolonului este similară cu a dexametazonei, dar administrarea celui dintâi determină creșterea numărului de reacții adverse, în principal de cataractă și de creștere a presiunii intraoculare. Creșterea presiunii intraoculare a fost raportată la 21-41% dintre pacienții cu DMSN după administrare intravitraoasă de triamcinolone (4 și 20 mg). Monitorizarea regulată a presiunii intraoculare și încorporarea terapiei antiglaucomatoase în schema terapeutică permite, în general, menținerea presiunii intraoculare în limite normale [16].

Alte opțiuni terapeutice

Pentru cazuri refractare, s-au obținut beneficii terapeutice în cazul administrării intravitroase de imunosupresoare, precum metotrexat (400 μg) [18]. Infliximab, anticorp monoclonal anti-TNFalfa, a fost utilizat cu succes în tratamentul DMSN atât la pacienți netratați anterior cât și la pacienți cu forme refractare de boală. Astfel, administrarea intravitroasă de infliximab (1-2mg) a dus la creșterea acuității vizuale și regresia neovaselor după 3 luni de terapie [19]. Adalimumab este un agent anti-TNF alfa aflat în evaluare pentru tratamentul DMSN [20]. Reacțiile adverse ale agenților anti-TNF alfa includ creșterea riscului de afecțiuni limfoproliferative, infecții intracelulare (în special, tuberculoză) și demielinizare^. Dezvoltarea de anticorpi împotiva acestor agenți terapeutici poate apărea, mai frecvent pentru infliximab, mai puțin pentru adalimumab [19, 20].

Glaucomul primar

Glaucomul este consecința acumulării de umoare apoasă în camera anterioară a ochiului, cu creşterea consecutivă a presiunii intraoculare (PIO), lezarea nervului optic și pierderea progresivă, ireversibilă, a vederii. Această afecțiune evoluează, în general, asimptomatic, până când scăderea acuității vizuale este severă (este afectată iniţial vederea periferică, de aceea pacienții nu observă modificările decât în stadii avansate. Alte simptome pot include durerea globilor oculari, vărsături, hiperemie, cefalee, halouri și vedere încețoșată. Sunt afectați ambii ochi, dar gradul de afectare al fiecăruia poate diferi [21].

Din punct de vedere anatomic, se disting două forme principale de glaucom primar: cu unghi deschis sau cu unghi închis (acut sau cronic), în funcție de starea rețelei trabeculare prin intermediul căreia lichidul din camera anterioară drenează [21,22].

Glaucomul cu unghi deschis (GUD) 

Este forma cel mai frecvent întâlnită de glaucom (peste 90% dintre cazuri). Creşterea presiunii intraoculare se produce în condițiile unui unghi irido-cornean deschis, cu aspect normal. Boala evoluează silențios, fără durere sau alte simptome, de aceea, în general este diagnosticat în stadiu avansat, când leziunile nervului optic sunt severe și ireversibile [21,22].

Glaucomul cu unghi închis

În forma acută, închiderea unghiului irido-cornean este bruscă, cu creșterea excesivă a presiunii intraoculare (care poate atinge 60-80 mm Hg), fotofobie, lăcrimare, hiperemie, durere oculară intensă și vomă. Reprezintă urgență medicală și necesită intervenția de urgență a medicului specialist. Netratat adecvat, poate determina orbire [21,22].

Forma cronică este consecința acumulării de umoare apoasă în camera anterioară datorită contactului dintre iris și rețeaua trabeculară cu închiderea unghiului iridocornean. Este nedureroasă de aceea neuropatia nervului optic este detectată tardiv. În funcție de tipul și stadiul bolii și de comorbiditățile existente, abordarea terapeutică constă în tratament medicamentos, iridotomie laser sau iridotomie chirurgicală [21,22].

Farmacoterapia glaucomului cronic

Scopul terapiei este a încetini progresia bolii, respectiv a neuropatiei nervului optic. În acest sens, se administrează substanțe care reduc presiunea intraoculară. Există variante farmacologice multiple, care permit particularizarea terapiei în funcție de comorbiditățile pacientului.

Terapiile topice [22,23]

Agoniști alfa-2 adrenergici

Agonistul selectiv al receptorului alfa-2, brimonidină, este cel mai utilizat reprezentat al clasei. Activarea receptorilor alfa-2 determină scăderea producției de umoare apoasă, dar acest efect dispare după o lună de tratament. După aceasta, predomină efectele brimonidinei asupra drenajului uveoscleral, cu creșterea eliminării de umoare apoasă prin contracția mușchiului ciliar. Aplicarea topică de brimonidină determină o scădere a presiunii intraoculare cu 20-25% față de presiunea determinată inițial.

Antagoniștii receptorilor beta

Aplicarea lor topică determină scăderea producției de umoare apoasă la nivelul corpului ciliar prin reducerea concentrației intracelulare de AMPc. Administrarea reprezentanților neselectivi, precum timolol, este asociată cu reacții adverse sistemice mai frecvente și mai severe (a se vedea tabelul 1). Betaxololul care prezintă selectivitate ridicată pentru receptorii beta 1, are eficacitate similară dar un profil de siguranță cardiovascular și pulmonar superior. Aplicarea topică de beta-blocante determină o scădere a presiunii intraoculare cu 20-25% față de presiunea determinată inițial.

Derivați de prostaglandine

Prostaglandinele cresc drenajul uveoscleral prin legare de receptorii prostaglandinei F, ceea ce determină relaxarea mușchiului ciliar. În plus, a fost observată reducerea matrixului extracelular la nivelul căii de drenaj, ceea ce determină scăderea rezistenței la curgere. Aplicarea lor topică reduce presiunea introculară cu 20-35% față de valorile inițiale.

Inhibitori ai anhidrazei carbonice

Anhidraza carbonică este o enzimă importantă pentru formarea de umoare apoasă, asigurând necesarul ioni de Na⁺ și HCO₃⁻. Aplicarea topică a inhibitorilor de acetazolamidă, brinzolamidă și dorzolamidă, reduce formarea de umoare apoasă, determinând scăderea presiunii intraoculare cu 15-20% față de valoarea inițială.  Se utilizează ca monoterapie, la pacienţii care nu răspund la terapiile mai sus menționate sau în cazul în care acestea sunt contraindicate.

Parasimpatomimetice

Acestea induc contracția musculaturii netede la nivelul corpului ciliar, ceea ce determină creșterea drenajului umorii apoase prin lărgirea rețelei trabeculare și deschiderea canalului Schlemm. Pilocarpina este cel mai bine cunoscut reprezentant al acestei clase, având o capacitate de reducere a presiunii intraoculare de 20-25%. Tolerabilitatea este redusă, având o gamă largă de contraindicații, după cum se poate observa în tabelul 1. Utilizarea este restrânsă pentru controlul presiunii intraoculare din glaucomul cu unghi închis acut, înainte de tratamentul chirurgical.

Agenții terapeutici cu aplicare topică autorizați de punere pe piață în România pentru tratamentul glaucomului și profilul lor farmacotoxicologic se regăsesc în tabelul 1.

Tabelul 1. Clase terapeutice de medicamente cu aplicare topică, folosite în terapia glaucomului cronic

Pentru creșterea complianței și eficacității, pe piață se găsesc și asocieri fixe (beta-blocant + analogi de prostaglandine, beta blocant + inhibitori de anhidrază carbonică, inhibitori de anhidrază carbonică +agoniști alfa-2 selectivi).

Terapia sistemică [23]

Pentru cazurile refractare, care nu răspund la terapie topică, se poate administra oral, acetazolamidă, inhibitor al anhidrazei carbonice. Aceasta determină reducerea presiunii intraoculară cu aproximativ 30%. Utilizarea ei e limitată deoarece prezintă reacții adverse sistemice severe precum parestezie, disgeuzie, anorexie, tulburări gastrointestinale, poliurie, litiază renală, insuficienţă renală acută, acidoză metabolică și dezechilibre electrolitice și metabolice (hipokaliemie, hiperuricemie). Rar, pot apărea somnolenţă, confuzie, ameţeli, depresie, anemie aplastică și hemolitică.

Tratamentul formelor acute de glaucom cu unghi închis [23,24]

Terapia medicamentoasă are scopul de a scădea presiunea intraoculară prin reducerea producției de umoare apoasă și creșterea drenajului acesteia. Se utilizează în general asociere de:

• Acetazolamidă i.v. 500 mg;
• Manitol i.v. 1-2g/kg (reduce rapid volumul de umoare apoasă, prin mecanism osmotic);
• Administrare topică de beta-blocant/inhibitor de anhidrază carbonică;
• Administrare topică de analogi de prostaglandine/agonist alfa -2 topic;
• Pilocarpină 1-2% – aplicare topică, o picătură/15 minute, 2 doze după ce presiunea intraoculară este sub 40 mmHg pentru creșterea eliminării de umoare apoasă.

Presiunea intraoculară se măsoară la fiecare oră. Tratamentul definitiv constă în iridectomie periferică după depășirea etapei acute. Iridectomia laser reprezintă terapia de elecție, iridectomia chirurgicală fiind de alternativă (de exemplu, în cazul opacifierii corneei). Iridectomia determină reducerea blocului pupilar permițând drenarea umorii apoase pe o altă cale [24].

Concluzii

Glaucomul și degenerescența maculară senilă sunt afecțiuni care pot determina pierderea vederii. Ele sunt asociate, în principal, înaintării în vârstă. De aceea, pentru pacienții vârstnici, sunt esențiale vizite oftalmologice regulate care să permită diagnosticarea promptă a acestor afecțiuni și, implicit, inițierea unei terapii. Terapia medicamentoasă, laser şi/sau microchirurgia sunt printre cele mai importante alternative terapeutice ce pot împiedica reducerea severă a acuității vizuale.

Referințe bibliografice:

1. Bourne RRA, Flaxman SR, Braithwaite T, Cicinelli MV, Das A, Jonas JB, et al.; Vision Loss Expert Group. Magnitude, temporal trends, and projections of the global prevalence of blindness and distance and near vision impairment: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2017 Sep;5(9):e888–97;
2. Feder, R. S., Olsen, T. W., Prum, B. E., Summers, C. G., Olson, R. J., Williams, R. D., & Musch, D. C. (2016). Comprehensive adult medical eye evaluation Preferred Practice Pattern® guidelines. Ophthalmology, 123(1), P209-P236;
3. Bourne, R. R., Taylor, H. R., Flaxman, S. R., Keeffe, J., Leasher, J., Naidoo, K., … & Jonas, J. B. (2016). Number of people blind or visually impaired by glaucoma worldwide and in world regions 1990–2010: a meta-analysis. PloS one, 11(10);
4. Jager, R. D., Mieler, W. F., & Miller, J. W. (2008). Age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine, 358(24), 2606-2617;
5. Lim, L. S., Mitchell, P., Seddon, J. M., Holz, F. G., & Wong, T. Y. (2012). Age-related macular degeneration. The Lancet, 379(9827), 1728-1738;
6. Age-Related Eye Disease Study Research Group. (1999). The age-related eye disease study (AREDS): design implications AREDS report no. 1. Controlled clinical trials, 20(6), 573;
7. Chew, E. Y., Clemons, T. E., SanGiovanni, J. P., Danis, R., Ferris, F. L., Elman, M., … & Fish, G. (2013). Lutein+ zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA-Journal of the American Medical Association, 309(19), 2005-2015;
8. Thornton, J., Edwards, R., Mitchell, P., Harrison, R. A., Buchan, I., & Kelly, S. P. (2005). Smoking and age-related macular degeneration: a review of association. Eye, 19(9), 935-944;
9. Knudtson, M. D., Klein, R., & Klein, B. E. (2006). Physical activity and the 15-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. British journal of ophthalmology, 90(12), 1461-1463;
10. Laude, A., Cackett, P. D., Vithana, E. N., Yeo, I. Y., Wong, D., Koh, A. H., Aung, T. (2010). Polypoidal choroidal vasculopathy and neovascular age-related macular degeneration: same or different disease?. Progress in retinal and eye research, 29(1), 19-29;
11. Participants, V. R. (2005). Guidelines for using verteporfin (Visudyne) in photodynamic therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration and other causes: update. Retina, 25(2), 119-134;
12. Brown, D. M., Michels, M., Kaiser, P. K., Heier, J. S., Sy, J. P., & Ianchulev, T. (2009). Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology, 116(1), 57-65;
13. Boyer, D. S., Antoszyk, A. N., Awh, C. C., Bhisitkul, R. B., Shapiro, H., Acharya, N. R., & MARINA Study Group. (2007). Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 114(2), 246-252;
14. CATT Research Group. (2011). Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine, 364(20), 1897-1908;
15. Dixon, J. A., Oliver, S. C., Olson, J. L., & Mandava, N. (2009). VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Expert opinion on investigational drugs, 18(10), 1573-1580;
16. Lalwani, G. A., Rosenfeld, P. J., Fung, A. E., Dubovy, S. R., Michels, S., Feuer, W., Esquiabro, M. (2009). A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. American journal of ophthalmology, 148(1), 43-58;
17. Augustin, A. J., Puls, S., & Offermann, I. (2007). Triple therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration: verteporfin PDT, bevacizumab, and dexamethasone. Retina, 27(2), 133-140;
18. Wang, Y., Wang, V. M., & Chan, C. C. (2011). The role of anti-inflammatory agents in age-related macular degeneration (AMD) treatment. Eye, 25(2), 127-139;
19. Markomichelakis, N. N., Theodossiadis, P. G., & Sfikakis, P. P. (2005). Regression of neovascular age-related macular degeneration following infliximab therapy. American journal of ophthalmology, 139(3), 537-540;
20. Fernández-Vega, B., Fernández-Vega, Á., Rangel, C. M., Nicieza, J., Villota-Deleu, E., Vega, J. A., & Sanchez-Avila, R. M. (2016). Blockade of tumor necrosis factor-alpha: a role for adalimumab in neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-angiogenesis therapy. Case reports in ophthalmology, 7(1), 154-162;
21. Musch, D. C., Lichter, P. R., Guire, K. E., Standardi, C. L., & CIGTS Study Group. (1999). The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study: study design, methods, and baseline characteristics of enrolled patients. Ophthalmology, 106(4), 653-662;
22. Weinreb, R. N., Aung, T., & Medeiros, F. A. (2014). The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. Jama, 311(18), 1901-1911;
23. Schmidl, D., Schmetterer, L., Garhöfer, G., & Popa-Cherecheanu, A. (2015). Pharmacotherapy of glaucoma. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 31(2), 63-77;
24. Khazaeni, B., & Khazaeni, L. (2017). Glaucoma, Acute Closed Angle.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București