Acasă » Farmacoterapie » Farmacoterapia gripei

Farmacoterapie

Farmacoterapia gripei

Corina Andrei, Farmacist rezident, asistent universitar , Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București

Gripa este o afecțiune contagioasă cauzată de virusurile gripale A, B sau C. Este o infecție respiratorie acută cu un debut brusc al simptomelor precum febră, cefalee, tuse seacă, mialgie, artralgie. Cea mai eficientă modalitate de a preveni răspândirea virusului gripal este reprezentată de vaccinarea antigripală a persoanelor cu vârstă mai mare de 6 luni. Pentru tratarea gripei se pot utiliza măsurile non-farmacologice, tratamentul simptomatic sau tratamentul antiviral. Medicamente antivirale, precum inhibitorii selectivi ai neuroamidazei (oseltamivir, zanamivir, peramivir) sunt utilizate atât pentru profilaxie, cât și pentru tratarea gripei.

Introducere

Gripa este o infecție respiratorie acută, contagioasă, cauzată de virusurile gripale și poate prezenta simptomatologie asemănătoare altor afecțiuni respiratorii. Este specifică sezonului rece pentru emisfera nordică, iar în zonele tropicale poate apărea pe tot parcursul anulului. În prezent, este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate [1,2].

Pe plan mondial, Organizația Mondială a Sănătății estimează că epidemiile anuale de gripă afectează aproximativ 3-5 milioane de persoane și produc aproximativ 290.000-650.000 de decese. În ceea ce privește sezonul gripal 2018-2019, în România au fost raportate 2.300 de cazuri de gripă, virusul gripal A fiind incriminat în 1.198 dintre ele. Totalul deceselor confirmate a fost de 199 [3,4].

Virusurile gripale responsabile de apariția gripei sunt de tipul A, B sau C (influenza A, B sau C). Virusul gripal de tip A a produs pandemiile gripale, cel de tip B alături de cel de tip A este responsabil de majoritatea epidemiilor, iar virusul gripal de tip C produce afecțiuni respiratorii cu simptomatologie mai ușoară comparativ cu celelalte două tulpini. Există și virusul gripal de tip D, dar infomațiile despre efectele lui asupra organismului uman sunt încă necunoscute [3].

Gripa crește riscul de atac vascular cerebral cu 40%!

La suprafața particulei virale se găsesc două glicoproteine:

hemaglutinina care este utilizată ca antigen pentru obținerea vaccinurilor gripale. Legarea virusului de suprafața celului țintă se realizează cu ajutorului acestei glicoproteine;
neuroamidaza care este enzima responsabilă de pătrunderea virusului în celulă prin scindarea acidului sialic de la nivelul membranei celulei gazdă. Inactivarea acestei enzime reprezintă mecanismul de acțiune al medicamentelor antivirale [5].

Clasificarea virusului gripal A se realizează în funcție de aceste două glicoproteine, cele mai importante subtipuri pentru om fiind A H3N2 și A H1N1 [3]. Mutațiile genetice frecvente în structura virusului au determinat apariția buscă de noi subtipuri responsabile de marile pandemii gripale (gripa spaniolă, asiatică, Hong-Kong, aviară și porcină) și de scăderea eficacității tratamentului antiviral [6].

Simptomatologie

Virusul gripal are o perioadă de incubație de 1-4 zile și se transmite prin intermediul particulelor eliberate prin tuse sau strănut de către persoana infectată și, mai puțin, prin contactul direct cu obiectele contaminate. Căile de pătrundere în organism sunt reprezentate de gât și nas. Persoanele contaminate pot răspândi gripa cu o zi înaintea apariției simptomelor și până în ziua a șaptea a infecției [7].

Semnele și simptomele caracteristice infecției cu virusul gripal A sau B au un debut brusc și persistă pe o perioadă de 1-2 săptămâni [8]. Majoritatea pacienților prezintă adesea următoarele simptome:

febră (38-40 ºC) și frisoane;
cefalee de intensitate crescută, ce poate fi însoțită de fotofobie;
durere în gât;
tuse uscată;
letargie severă;
rinită;
ochi iritați;
mialgie și artralgie;
greață, vărsături, diaree (aceste simptome gastrointestinale sunt prezente mai des la copii decât la adulți) [9].

Fig. 1. Simptomele gripei

Întrucât sistemul de apărare al organismului este slăbit, pacienții pot prezenta complicații precum: infecții secundare ale tractului respirator inferior și superior (otită, bronșită, pneumonie) sau agravarea afecțiunilor cronice existente (insuficiență cardiacă, astm) [8,9].

Tusea: diagnostic și management

Este recomandat ca pacientul să se prezinte de urgență la medic dacă apar următoarele simptome: durere toracică sau abdominală, respirație greoaie, stare de confuzie, convulsii, deshidratare, cianoză (colorarea în albastru a pielii și a mucoaselor) sau simptome care se ameliorează iar când reapar se agravează brusc.

Categoriile de persoane care prezintă risc crescut de dezvoltare a complicațiilor gripale includ:

femeile însărcinate;
persoanele cu vârstă mai mare de 65 de ani;
copiii mai mici de 2 ani;
persoanele sub 19 ani care primesc tratament de lungă durată cu aspirină sau salicilați;
persoanele care îngrijesc pacienți cu risc crescut de dezvoltare a complicațiilor sau locuiesc în instituții de tratare a bolilor cronice;
persoanele obeze (IMC > 40);
pacienții imunocompromiși (inclusiv indivizii infectați cu SIDA, HIV) și bolnavii de cancer;
persoanele cu boli cronice (cardiovasculare, metabolice, renale, hepatice, pulmonare);
pacienții cu simptomatologie neurologică [10].

Diagnostic

De cele mai multe ori diagnosticul gripei se bazează pe anamneză și examen clinic. Însă, în unele cazuri, pentru o diferențiere cât mai corectă a gripei de alte afecțiuni respiratorii, sunt necesare investigații suplimentare [3]. Astfel, pentru depistarea virusului gripal se pot utiliza testele de laborator realizate pe secrețiile nazele sau aspirațiile nazo-farigiene recoltate de la pacienți.

Conform Asociației Americane de Boli Infecțioase (IDSA), testele de diagnosticare rapidă sunt utilizate pentru pacienții din ambulatoriu, iar testele RT-PCR pentru pacienții internați [11].

Testele de diagnosticare rapidă a gripei sunt cele mai întâlnite și sunt utilizate pentru detectarea antigenului care este implicat în apariția răspunsului imun al organismului. Rezultatul este concludent în 10-15 minute, dar dezavantajul testului este reprezentat de sensibilitatea mai mică comparativ cu testele RT-PCR [12,13].

Rezultatele fals-negative sunt specifice sezonului gripal și sunt mai frecvente decât rezultatele fals-pozitive. Atât rezultatele fals-negative, cât și rezultatele fals-pozitive sunt caracteristice testelor cu sensibilitate scăzută [11].

Prevenție

Pentru prevenirea transmiterii și contactării virusului gripal, se recomandă respectarea următoarelor măsuri de protecție personală:

spălarea regulată a mâinilor cu apă si cu săpun timp de cel puțin 20 de secunde sau utilizarea gelurilor dezinfectante pe bază de alcool și dezinfectarea obiectelor și suprafețelor care ar putea fi contaminate;
acoperirea nasului și gurii cu un șervețel de unică folosință atunci când se tușește sau se strănută, acțiune urmată de aruncarea șervețelului la gunoi și dezinfectarea mâinilor;
evitarea atât a contactului cu persoanele care prezintă simptomatologie specifică infecțiilor respiratorii cât și a aglomerației;
izolarea indivizilor infectați de restul familiei cel puțin 24 de ore de la dispariția febrei [14].

De asemenea, un stil de viață sănătos ce presupune exerciții fizice, odihnă și aport crescut de vitamine (vitaminele din complexul B, vitaminele C și D) este esențial pentru creșterea imunității și rezistenței organismului la infecții.

Însă, cea mai eficientă modalitate de a preveni răspândirea virusului gripal este reprezentată de vaccinarea antigripală. În acest sens, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă vaccinarea anuală a tuturor persoanelor cu vârstă mai mare de 6 luni, dar mai ales persoanelor ce prezintă risc crescut de dezvoltare a complicațiilor (gravide, persoane cu patologii cronice, persoanele cu vârstă mai mare de 65 de ani, imunocompromiși) [3].

Eficacitatea vaccinului antigripal apare la 10-14 zile de la administrare. Dacă copilul (cu vârsta sub 9 ani) primește pentru prima dată vaccinul antigripal, prima doză administrată va fi repetată la cel puțin patru săptămâni [15,16].

Vaccinurile împotriva gripei conțin virioni fragmentați inactivați (sub formă de injecție cu administrare intramusculară sau subcutanată) sau fragmente vii, atenuate (sub formă de spray cu administrare intranazală) [15,17].

Administrarea vaccinurilor constituite din virusuri gripale vii, atenuate nu este recomandată femeilor însărcinate, copiilor cu astm și imunocompromișilor. De asemenea, vaccinarea persoanelor alergice cu istoric de reacții anafilactice trebuie realizată în prezența unui cadru medical deoarece vaccinurile pot conține urme de proteine din ou (ovalbumină). Se recomandă amânarea vaccinării persoanelor cu afecțiuni acute [17].

Vaccinurile antigripale nu pot produce infecții. Febra, starea de slăbiciune sunt simptome pseudogripale cu durată de cel mult o zi, care pot apărea în urma administrării vaccinului antigripal și, sunt urmarea activării sistemului imunitar [18].

Compoziția vaccinului antigripal este actualizată de două ori pe an, din cauza evoluției continue a virusului gripal. Astfel, în prezent există vaccinul trivalent ce conține trei tulpini reprezentative de virus A H1N1, A H3N2 și un virus B și respectiv, vaccinul tetravalent care oferă o protecție suplimentară împotriva virusului gripal B (față de vaccinul trivalent conține în plus o tulpină de virus B) [14].

Importanța deosebită în plan epidemiologic, economic și clinic a vaccinării este susținută de următoarele beneficii:

în cazul în care vaccinarea nu este eficientă în prevenirea bolii, aceasta are un rol important în reducerea severității afecțiunii și în scăderea dezvoltării complicațiilor, a numărului de spitalizări și a ratei de mortalitate;
unele studii au demonstrat că vaccinarea antigripală a gravidelor, oferă protecție atât mamei, cât și nou-născutului timp de câteva luni [18].

Medicamentele antivirale (oseltamivir, zanamivir) se pot utiliza și ele în profilaxia gripei pentru:

persoanele nevaccinate sau care au fost vaccinate de aproximativ două săptămâni și fac parte din categoria celor cu risc crescut de a dezvolta complicații;
persoanele nevaccinate care au intrat în contact cu persoane infectate cu virusul gripal.

În profilaxia gripei, tratamentul antiviral se poate administra concomitent cu vaccinul antigripal și prezintă o durată de aproximativ 14 zile. Dacă vaccinul antigripal nu se poate administra, durata tratamentului antiviral trebuie să coincidă cu durata epidemiei gripale (10 zile) [19].

Tratament

Farmacoterapia gripei cuprinde măsuri non-farmacologice, tratament simptomatic și tratament antiviral.

Măsuri non-farmacologice

Măsurile non-farmacologice au un rol important în ameliorarea simptomelor caracteristice formelor ușoare de gripă. Acestea includ:

aport crescut de lichide – cel puțin 3 l lichide/zi (apă, ceai, supe – pentru a preveni deshidratarea);
repaus la pat și odihnă multă (sunt esențiale pentru refacerea sistemului imunitar);
evitarea consumului de alcool și tutun;
umidificarea aerului din locuință;
evitarea aerului foarte rece sau foarte uscat;
inhalații sau aerosoli (sunt utile pentru curățarea foselor nazale) [13].

Tratamentul simptomatic

Tratamentul simptomatic, utilizat mai ales pentru cazurile necomplicate de gripă, cuprinde următoarele clase de medicamente:

analgezicele antipiretice și antiinflamatoarele (acid acetilsalicilic, paracetamol, ibuprofen); Sunt utilizate singure sau în combinație cu alte substanțe active (exemplu ibuprofen cu pseudoefedrină) pentru combaterea febrei și a dureriilor (cefalee, mialgie, artralgie). Este contraindicată administrarea acidului acetilsalicilic ca antipiretic în gripă copiilor cu vârstă mai mică de 18 ani deoarece poate determina apariția sindromului Reye caracterizat prin afectare hepatică și neurologică [20]. Studiile privind utilizarea corticosteroizilor în tratamentul gripei sunt insuficiente. În plus imunosupresia indusă de corticosteroizi ar putea conduce la suprainfectare bacteriană sau fungică [3];
antitusive centrale (oxeladină, butamirat, dextrometorfan, codeină);
decongestionante nazale topice sau sistemice (efedrină, xilometazolină, nafazolină, pseudoefedrină, fenilefrină) – prin activarea receptorilor adrenergici determină vasoconstricția mucoasei nazale și reduc astfel rinoreea și congestia nazală;
comprimate de supt cu antiseptice, antiinflamatore și anestezice utilizate pentru ameliorarea durerile de gât [21].

Tratamentul antiviral

Medicamentele antivirale sunt indicate pacienților care prezintă simptomele severe ale gripei sau indivizilor care prezintă un risc crescut de dezvoltare a complicațiilor [19,21].

În funcție de mecanismul de acțiune, medicamentele antivirale utilizate pentru tratamentul gripei se clasifică astfel:

inhibitori ai neuroamidazei (oseltamivir, zanamivir, peramivir);
inhibitori ai proteinei M2 (derivații de adamantan);
inhibitor al fazei inițiale a procesului de transcripție (baloxavir marboxil).

Tratamentul antiviral reprezintă a doua linie de tratament în cazul infecțiilor virale. Utilizarea lor în primele ore de la apariția simptomelor este esențială pentru scăderea intensității simptomelor, reducerea riscului de complicații și a duratei bolii cu aproximativ 3 zile conform studiilor [16,19].

Toate antiviralele trebuie administrate în primele 48 de ore de la debutul simptomelor. Eficacitatea medicamentelor antivirale este dependentă de momentul administrării: eficacitatea lor este mult mai crescută dacă sunt administrate în primele 24 de ore comparativ cu eficacitatea observată în cazul administrării la 24-48 de ore de la apariția simptomelor. Această ipoteză este susținută și de rezultatele unui studiu conform căruia administrarea oseltamivirului în primele 24 de ore la copii cu vârstă cuprinsă între 1 și 3 ani a condus la scăderea incidenței complicațiilor bacteriene (otita acută). În cazul administrării medicamentului după 24 de ore de la apariția simptomelor nu s-a observant o reducere semnificativă [16].

Derivații de adamantan (amantadina și rimantadina) sunt implicați în replicarea virusului gripal A prin inhibarea proteinei M2 virale. În prezent utilizarea lor este restricționată din cauza rezistenței încrucișate ce apare din ce în ce mai frecvent [22].

Baloxavirul este un prodrug care acționează asupra virusurilor gripale A și B. Este utilizat pentru tratarea gripei acute necomplicate la persoanele cu vârstă mai mare de 12 ani și se administrează în doză unică. În octombrie 2019, FDA a aprobat utilizarea medicamentului și la pacienții cu risc crescut de apariție a complicațiilor [23].

Cele mai utilizate medicamente antivirale sunt inhibitorii selectivi ai neuroamidazei, glicoproteină de la suprafața virusului gripal:

oseltamivir se administrează oral sub formă de capsule persoanelor cu vârstă mai mare de un an. Reacțiile adverse care pot apărea pe parcursul tratamentului cu oseltamivir sunt greața și vărsăturile;
zanamivir se administrează inhalator persoanelor cu vârstă mai mare de 7 ani. Nu se recomandă administrarea lui pacienților cu patologie respiratorie datorită reacților adverse de tipul bronhospasm și dispnee;
peramivir, analog al acidului sialic, se administrează intravenos persoanelor cu vârstă mai mare de 2 ani.

Durata tratamentului diferă în funcție de agentul farmacologic: oseltamivir și zanamivir se administrează de două ori pe zi timp de 5 zile, iar peramivir se administrează pe cale intravenoasă timp de 15-30 de minute [16]. Modificările genetice care apar la nivelul glicoproteinei neuroamidazei sunt responsabile de apariția rezistenței virusului la tratamentul cu inhibitorii neuroamidazei [19].

Concluzii

Gripa este o afecțiune respiratorie acută, cauzată de virusul gripal și prezintă simptome precum: febră însoțită de frisoane, mialgie, atralgie, cefalee. Diagnosticul se stabilește prin anamneză și examen clinic, dar se pot utiliza și testele de diagnosticare rapidă sau testele RT-PCR. Organizația Mondială a Sănătății recomandă vaccinarea tuturor persoanelor cu vârstă mai mare de 6 luni pentru a preveni răspândirea virusului gripal. Farmacoterapia gripei cuprinde măsuri non-farmacologice, tratament simptomatic și tratament antiviral.

Referințe bibliografice:

The Flu Season. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/about/season/flu-season.htm;
Hien H Nguyen, MD, MS. Influenza. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/219557-overview#a6;
Influenza (Seasonal). World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal);
Evoluţia infecţiilor respiratorii acute, a gripei şi a infecţiilor respiratorii acute. Centrul Naţional de Supraveghere şi Control al Bolilor Transmisibile. https://www.cnscbt.ro/index.php/informari-saptamanale/gripa/1197-informare-infectii-respiratorii-13-05-2019-19-05-2019-s-20/file;
Yewdell, Ivan Kosik and Jonathan W. Influenza Hemagglutinin and Neuraminidase: Yin–Yang Proteins Coevolving to Thwart Immunity. Viruses 11(4), 346;
How the Flu Virus Can Change: “Drift” and “Shift”. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/change.htm;
How Flu Spreads. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/spread.htm;
Influenza (flu). American Lung Association. https://www.lung.org/lung-health-and-diseases/lung-disease-lookup/influenza/symptoms-causes-and-risk.html;
Influenza (flu) – Overview. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/flu/symptoms-causes/syc-20351719;
People at High Risk For Flu Complications. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/highrisk/index.htm;
Overview of Influenza Testing Methods. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/overview-testing-methods.htm;
Diagnosing Flu. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/symptoms/testing.htm;
Influenza (flu) – Diagnosis. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/flu/diagnosis-treatment/drc-20351725;
Preventive Steps. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/prevent/prevention.htm;
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI „VaxigripTetra”. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_9198_10.08.16.pdf;
Hien H Nguyen, MD, MS. Influenza Treatment & Management. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/219557-overview#a6;
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI „FluenzTetra”. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fluenz-tetra-epar-product-information_ro.pdf;
Flu Vaccine Safety Information. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/prevent/general.htm;
What You Should Know About Flu Antiviral Drugs. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/treatment/whatyoushould.htm#who-should-take;
Reye Syndrome. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/803683-overview#a5;
Diagnosing and Treating Flu. American Lung Association. https://www.lung.org/lung-health-and-diseases/lung-disease-lookup/influenza/diagnosing-and-treating-influenza.html;
Guoying Dong, Chao Peng, Jing Luo, Chengmin Wang, Le Han, Bin Wu, Guangju Ji, Hongxuan He. Adamantane-Resistant Influenza A Viruses in the World (1902–2013): Frequency and Distribution of M2 Gene Mutations. PLOS ONE, 10(3), e0119115;
Influenza Antiviral Drug Baloxavir Marboxil. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/treatment/baloxavir-marboxil.htm.