Farmacoterapia tulburărilor de anxietate

Dr. farm. Anca Zanfirescu, șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Tulburările de anxietate, inclusiv atacul de panică cu sau fără agorafobie, tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea de anxietate socială, fobiile specifice și tulburarea de anxietate de separare sunt cele mai răspândite tulburări mintale și sunt asociate cu costuri de sănătate mari și un impact imens asupra sistemului de sănătate publică. Atât farmacoterapia cât și psihoterapia (de exemplu terapia comportamental cognitivă) reprezintă strategii terapeutice eficiente pentru această categorie de tulburări.

Anxietatea apare ca răspuns la stimulii externi

Anxietatea se referă la teama ca reacţie adaptativă la o ameninţare sau un stres psihologic, având un rol principal în protejarea organismului de agresiuni prezente şi viitoare. Frica şi anxietatea apar ca răspuns la o varietate de stimuli externi, interni şi cognitivi şi permit evaluarea mediului şi ajustarea comportamentului în funcţie de acesta. În momentul în care anxietatea interferează cu diverse activități și determină apariția unor tulburări comportamentale, devine patologică [1].

Tratamentul depresiei: farmacoterapia și psihoterapia

Tipuri de tulburări anxioase

Tulburările de anxietate reprezintă unul dintre grupurile majore de tulburări observate în psihiatrie [1]. Formele acceptate în acest moment ca fiind tulburări anxioase de către Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) [2] includ:

tulburări de anxietate generalizată: cea mai gravă formă de anxietate caracterizată prin grija permanentă, excesivă, faţă de acțiuni banale din viaţa de zi cu zi, fără motive evidente de preocupare. Aceasta e frecvent asociată cu simptome precum oboseală, insomnie sau oboseală la trezirea din somn, irascibilitate, iritabilitate, probleme de concentrare şi memorie, dureri generalizate, încordare musculară;
fobii sociale: constau în teama irațională de a efectua activitățile sociale de zi cu zi, teama excesivă de a fi stânjenit în public;
fobii specifice: teamă iraţională care determină persoana să evite anumite obiecte (animale, insecte, spații închise);
agorafobie: teama de a fi singur în spații deschise, în special publice;
atacuri de panică: frică intensă, adesea asociată cu senzaţia de moarte iminentă şi cel puţin 4 dintre următoarele simptome somatice sau cognitive, care apar brusc şi ajung la intensitate maximă în decurs de 10 minute: tahicardie, transpiraţii; tremor, dispnee și/sau senzație de sufocare, durere sau disconfort precordial, greaţă sau detresă abdominală, tulburări de coordonare motorie, vertij sau leşin, sentiment de irealitate sau depersonalizare (detaşare de sine însuşi), pierderea, frica de moarte iminentă, parestezii (senzaţii de amorţeală sau de furnicături), frisoane sau valuri de căldură.

Prevalența, mai mare la femei

Conform studiilor epidemiologice, o treime din populație este afectată de o tulburare de anxietate în timpul vieții, prevalența fiind mai mare la femei. Deși aceste tulburări sunt cronice, nu este obligatoriu să se manifeste permanent. Debutul are loc în copilărie, adolescență sau tinerețe cu atingerea unui vârf în jurul vârstei de 30-40 de ani. Odată cu trecerea anilor, tind să se reducă. Aceste tulburări sunt asociate cu un grad considerabil de scădere a funcționalității și cu costuri economice crescute pentru societate [3]. Astfel, în 2010, costul tulburărilor de anxietate pentru UE a fost estimat la 66 de miliarde de euro [4].

Clase terapeutice utile în tratamentul tulburărilor de anxietate

Atât farmacoterapia cât și psihoterapia (de exemplu, terapia comportamental cognitivă) reprezintă strategii terapeutice eficiente pentru ameliorarea simptomatologiei și profilaxia manifestărilor tulburărilor de anxietate [5].

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS-uri) și inhibitori neselectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (INRSN)

Deși aprobate inițial ca antidepresive, s-a demonstrat că ISRS-urile (citalopram, escitalopram, fluoxetină, fluvoxamină, sertralină etc.) sunt eficiente atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în cel pe termen lung a majorității tulburărilor de anxietate și sunt, în general, bine tolerate; din aceste motive reprezintă abordarea farmacologică de primă linie la pacienții cu tulburări de anxietate sau tulburări obsesiv-compulsive [5]. Cu toate acestea, ISRS-urile au potențial ridicat de efecte adverse, inclusiv nervozitate crescută inițială, insomnie, greață și disfuncție sexuală [6].

Fluoxetina și paroxetina

Fluoxetina și paroxetina sunt inhibitori ai citocromului P450 și, prin urmare, pot interacționa cu alte medicamente (fenitoină, tramadol, triptani, anticoagulante orale, antiaritmice etc.). La întreruperea bruscă a tratamentului cu ISRS se instalează sindromul de abstinență, caracterizat prin amețeli, insomnie și simptome asemănătoare gripei: acesta este cel mai pronunțat pentru paroxetină și cel mai puțin pentru fluoxetină [7]. În plus, pentru citalopram și escitalopram, s-au emis avertizări în privința prelungirii intervalului QT și a apariției aritmiilor cardiace cu potențial letal, în special la vârstnici. Celelalte ISRS-uri, folosite la doze terapeutice, nu prezintă același risc [8].

INRSN-urile, duloxetină și venlafaxină, sunt eficiente atât în tratamentul pe termen cât scurt cât și în cel pe termen lung al anxietății generalizate [9], iar studiile placebo-controlate sugerează că venlafaxina este eficientă în tratamentul acut și profilaxia atacurilor de panică [10].

Rezultatele studiilor clinice indică faptul că proporția pacienților care răspunde la terapia cu ISRS/INSRSN crește constant în timp [5]. Continuarea tratamentului cu acești agenți terapeutici este asociată cu o creștere a ratelor globale de răspuns: de la 8–24 săptămâni cu escitalopram sau paroxetină [11], de la 4–12 săptămâni cu sertralină [12] și de la 8–24 săptămâni cu venlafaxină [13]. Cu toate acestea, concluziile analizelor post-hoc ale datelor din studii randomizate placebo-controlate sugerează că răspunsul este probabil doar dacă apare un efect în patru săptămâni de la inițierea tratamentului.

Afecțiune cardiacă sau anxietate? Cum le deosebim

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse care apar în timpul tratamentului cu INRSN includ uscăciunea gurii, hipotensiune ortostatică, cefalee și constipație, având tolerabilitate mai redusă față de ISRS-uri [14]. Au fost raportate în mod frecvent creşteri doză-dependente ale tensiunii arteriale și ale frecvenței cardiace la pacienţii trataţi cu venlafaxină, așadar este necesară o evaluare cardiovasculară înainte de inițierea terapiei cu venlafaxină [14].

Tratamentul cu duloxetină poate determina afectare hepatică, cu creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (> 10 ori limita superioară a normalului), hepatită sau icter, în special la începutul tratamentului [15]. Atât în cazul utilizării ISRS-urilor, cât și a INRSN-urilor poate apărea sindromul serotoninergic, în special, în cazul utilizării concomitente a altor medicamente ce pot determina creșterea nivelului central de serotonină (incluzând triptanii, litiu, fentanil şi analogii săi, tramadol, dextrometorfan, petidină, metadonă şi pentazocină, sunătoare), a unor medicamente care afectează metabolizarea serotoninei (precum inhibitorii de monoaminooxidază) sau a precursorilor de serotonină (precum triptofan).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include tulburări pshice (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), vegetative (precum tahicardie, hipertensiunei arterială, hipertermie), neuromusculare (de exemplu, hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Formele severe ale acestui sindrom pot avea potențial letal [16].

Alte antidepresive pentru anxietate

Anumite antidepresive (aminele triciclice de tipul amitriptilină, imipramină) [5,11] sunt eficiente în tratamentul anumitor tulburări de anxietate, dar utilizarea lor este asociată cu un impact mai mare al reacțiilor adverse [17] de aceea sunt de rezervă pentru pacienții care nu răspund la tratamentul cu ISRS/ISRN sau pentru cei care nu tolerează acești agenți terapeutici.

Aminele triciclice

Aminele triciclice trebuie evitate la pacienții cu risc crescut de sinucidere, din cauza indicelui terapeutic mic. Similar ISRS-urilor, pot exista multiple interacțiuni farmacocinetice cu alte medicamente, ceea ce limitează utilizarea lor la pacienții care iau medicație multiplă. Ca și alte antidepresive, întreruperea bruscă a tratamentului cu amine triciclice determină apariția sindromului de abstinență [18].

Inhibitorul de monoaminoxidază ireversibil, fenelzină, este eficient în tratamentul atacului de panică și al fobiei sociale, dar reacțiile adverse și nevoia de a urma restricții alimentare restrâng utilizarea ei ca terapie de ultimă linie când alte abordări terapeutice se dovedesc ineficiente/lipsite de tolerabilitate. Supradoza de fenelzină are potențial letal, de aceea nu se administrează pacienților cu risc crescut de sinucidere.

Moclobemid, inhibitor reversibil de monoaminoxidază A, este eficient în tratamentul fobiei sociale și există dovezi care sugerează că poate ameliora atacul de panică [19,20]. În plus, are avantajul de a necesita mai puține restricții alimentare (la doze zilnice mari, este totuși necesară evitarea alimentelor cu conținut ridicat de tiramină).

Agomelatina reduce simptomatologia și previne recăderile în anxietatea generalizată: disfuncția sexuală și apariția sindromului de abstinență în cazul întreruperii bruște a tratamentului sunt mai puțin probabile în cazul utilizării agomelatinei față de ISRS-uri sau INRSN-uri. Creșterea nivelului enzimelor hepatice s-a observant la peste 1% dintre pacienții tratați, astfel încât se recomandă monitorizare constantă a funcției hepatice în primele luni de tratament [21].

Pregabalina

Administrarea de pregabalină reduce simptomatologia formelor acute și previne recidivele anxietății generalizate [5] și ale tulburării de anxietate socială. În ceea ce privește anxietatea generalizată, este eficientă în ameliorarea simptomelor depresive de intensitate ușoară-moderată [23] și în reducerea gravității tulburărilor de somn [24].

Pregabalina nu este metabolizată hepatic, fiind excretată ca atare în urină, aceasta fiind un avantaj la pacienții cu insuficiență hepatică și la cei care primesc alte medicamente metabolizate hepatic. Efectele adverse comune includ somnolență și amețeli, deși tolerabilitatea pregabalinei este superioară față de cea a altor agenți terapeutici [5]. Tratamentul pe termen lung este însoțit de creșterea apetitului alimentar și, consecutiv, în greutate pentru aproximativ 20% dintre pacienți. Alte reacții adverse includ stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut, ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie, disfuncție sexuală [25].

Benzodiazepinele

Benzodiazepinele s-au dovedit eficiente în tratamentul atacului de panică, a anxietății generalizate și a anxietății sociale [3,5]. Din cauza reacțiilor adverse asociate cu utilizarea lor, precum deteriorare cognitivă, toleranță și dependență, acești agenți terapeutici se folosesc ca terapie de alternativă în tratamentul de scurtă durată al anxietății. Tratamentul cu benzodiazepine este rezervat pentru pacienții care nu au răspuns la trei tipuri de terapii anteriore (de exemplu, un ISRS, un INRSN și intervenție psihologică) [5]. Alte reacții adverse includ somnolenţă, hipotonie musculară și incoordonare motorie cu creșterea riscului de fracturi, ataxie, amnezie, reacţii paradoxale la vârstnici şi copii (iritabilitate, agresivitate, agitaţie, tulburări de comportament). La oprirea bruscă a tratamentului se poate instala sindromul de abstinență. Simptomele sindromului de sevraj constau în anxietate, agitaţie, tulburări de somn, iritabilitate, cefalee, tremor, mialgii, sudoraţie, diaree, stări confuzive, delir, alte manifestări psihotice, convulsii [26].

Alte clase terapeutice

Derivații de azapironă precum buspirona și gepirona sunt eficienți în tratamentul formelor de anxietate generalizată [27], ca și antihistaminicul hidroxizină [28]. Beta-blocantele lipofile, precum propranololul se utilizează frecvent în tratamentul primar al simptomelor vegetative ale diferitelor forme de anxietate.

Abordarea terapeutică a tulburărilor de anxietate

În cazul formelor de anxietate generalizată, tratamentul inițial poate fi psihologic: terapie cognitiv comportamentală, relaxare aplicată sau tratament farmacologic: majoritatea ISRS-urilor (citalopram, escitalopram, paroxetină, sertralină), duloxetină, venlafaxină, pregabalină sau în cazul lipsei de eficiență/tolerabilității reduse: agomelatină, benzodiazepine, imipramină, buspironă, hidroxizină, trazodonă. ISRS-urile reprezintă terapia de primă linie. INRSN și pregabalina reprezintă terapie de alternativă, în cazul în care ISRS-urile sunt ineficiente/nu sunt tolerate. Doze mai mari de pregabalină sunt asociate cu rate de răspuns mai mari.

În tratamentul inițial al atacului de panică, s-au dovedit eficiente toate ISRS-urile, aminele triciclice (clomipramină, desipramină, imipramine), venlafaxină, reboxetină, anumite benzodiazepine (alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam), anticonvulsivante (gabapentin, valproate de sodiu) și terapia cognitiv-comportamentală. Se evită prescrierea propranololului, buspironei sau bupropionei. Terapia de primă linie o reprezintă ISRS-urile. Dacă răspunsul clinic nu este suficient, se poate lua în considerare creșterea dozei, dar dovezile privind existența unei relații direct proporționale între doză și eficacitate sunt inconsistente. Efectele adverse inițiale pot fi minimizate prin creșterea treptată a dozei sau prin asocierea unei benzodiazepine timp de câteva săptămâni.

Terapia inițială a fobiei sociale poate include majoritatea ISRS-urilor (escitalopram, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină), venlafaxină, fenelzină, moclobemid, anumite benzodiazepine (bromazepam, clonazepam) și anticonvulsivante (gabapentin, pregabalin) sau terapie cognitiv-comportamentală. În cazul în care răspunsul la ISRS este parțial, ISRS-urile se pot asocia cu buspirona. Se evită prescrierea atenololului și buspironei în anxietatea socială generalizată [5,29].

Eficacitatea terapiei

În toate situațiile clinice, evaluarea eficacității terapiei se realizează după minimum 12 săptămâni, dar lipsa oricărui efect clinic în primele 4 săptămâni sugerează lipsa răspunsului la terapia respectivă. În cazul în care apare răspunsul clinic, terapia se continuă timp de 18 luni (pentru forme generalizate de anxietate) respectiv minimum 6 luni (pentru celelalte forme). În cazul întreruperii tratamentului, doza se reduce treptat, pe o perioadă de minimum 3 luni, pentru a evita instalarea fenomenului rebound sau a sindromului de abstinență. Se recomandă asocierea terapiei farmacologice cu terapie comportamental cognitivă, deoarece reduce ratele de recădere [5,29].

Concluzii

Rezultatele sugerează că atât inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, cât și inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei sunt agenți de primă linie utili pentru tratamentul majorității tulburărilor de anxietate, cu atât mai mult cu cât depresia este o comorbiditate frecventă. Alte antidepresive, cum ar fi antidepresivele triciclice sau inhibitorii de monoaminoxidază, sunt, în general, rezervate ca strategii de a doua și a treia linie ca urmare a reacțiilor adverse asociate cu utilizarea lor. Studiile clinice sugerează că și alți agenți terapeutici, precum anticonvulsivantele și antipsihoticele atipice, pot avea un rol adjuvant în cazurile refractare la tratament, în timp ce azapironele au fost utilizate eficient pentru tulburarea de anxietate generalizată. Un rol primordial în terapia anxietății îl joacă și terapia cognitiv-comportamentală care se poate utiliza ca terapie inițială de sine stătătoare, sau, în cazuri refractare, se poate asocia terapiei farmacologice de lungă durată.

Referințe bibliografice:

Kupfer, D. J. (2015). Anxiety and DSM-5. Dialogues in clinical neuroscience, 17(3), 245;
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.5th ed. Arlingon, VA: American Psychiatric Publishing. 2013;
Bandelow, B., & Michaelis, S. (2015). Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century. Dialogues in clinical neuroscience, 17(3), 327;
Gustavsson, A., Svensson, M., Jacobi, F., Allgulander, C., Alonso, J., Beghi, E., … & Gannon, B. (2011). Cost of disorders of the brain in Europe 2010. European neuropsychopharmacology, 21(10), 718-779;
Baldwin, D. S., Anderson, I. M., Nutt, D. J., Allgulander, C., Bandelow, B., den Boer, J. A., … & Malizia, A. (2014). Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology, 28(5), 403-439;
Sinclair, L. I., Christmas, D. M., Hood, S. D., Potokar, J. P., Robertson, A., Isaac, A., … & Davies, S. J. (2009). Antidepressant-induced jitteriness/anxiety syndrome: systematic review. The British Journal of Psychiatry, 194(6), 483-490;
Tint, A., Haddad, P. M., & Anderson, I. M. (2008). The effect of rate of antidepressant tapering on the incidence of discontinuation symptoms: a randomised study. Journal of Psychopharmacology, 22(3), 330-332;
MHRA (2011) Citalopram and escitalopram: QT interval prolongation – new maximum daily dose restrictions (including in elderly patients), contraindications, and warnings. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency; Available at: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON137769(accessed 16 December 2012);
Baldwin, D. S., Waldman, S., & Allgulander, C. (2011). Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 14(5), 697-710;
Batelaan, N. M., Van Balkom, A. J., & Stein, D. J. (2012). Evidence-based pharmacotherapy of panic disorder: an update. International Journal of Neuropsychopharmacology, 15(3), 403-415;
Bielski, R. J., Bose, A., & Chang, C. C. (2005). A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. Annals of Clinical Psychiatry, 17(2), 65-69;
Allgulander, C., Mangano, R., Zhang, J., Dahl, A. A., Lepola, U., Sjödin, I., & Emilien, G. (2004). Efficacy of Venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder: a double‐blind, placebo‐controlled, parallel‐group comparison with paroxetine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 19(6), 387-396;
Montgomery, S. A., Mahé, V., Haudiquet, V., & Hackett, D. (2002). Effectiveness of venlafaxine, extended release formulation, in the short-term and long-term treatment of generalized anxiety disorder: results of a survival analysis. Journal of clinical psychopharmacology, 22(6), 561-567;
Franck, H., Potter, J., & Caballero, J. (2013). Venlafaxine and duloxetine: A comparison of efficacy and tolerability for the treatment of depression in elderly patients. Mental Health Clinician, 3(5), 258-265;
Baldwin, D. S., Anderson, I. M., Nutt, D. J., Allgulander, C., Bandelow, B., den Boer, J. A., … & Malizia, A. (2014). Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology, 28(5), 403-439;
Evans, R. W. (2007). The FDA alert on serotonin syndrome with combined use of SSRIs or SNRIs and triptans: an analysis of the 29 case reports. Medscape General Medicine, 9(3), 48;
Anderson, I. M., Ferrier, I. N., Baldwin, R. C., Cowen, P. J., Howard, L., Lewis, G., … & Tylee, A. (2008). Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. Journal of Psychopharmacology, 22(4), 343-396;
Zohar, J., & Westenberg, H. G. M. (2000). Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatrica Scandinavica, 101, 39-49;
Stein, D. J., Cameron, A., Amrein, R., Montgomery, S. A., & Moclobemide Social Phobia Clinical Study Group. (2002). Moclobemide is effective and well tolerated in the long-term pharmacotherapy of social anxiety disorder with or without comorbid anxiety disorder. International clinical psychopharmacology, 17(4), 161-170;
Tiller, J. W., Bouwer, C., Behnke, K., & International Panic Disorder Study Group. (1999). Moclobemide and fluoxetine for panic disorder. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 249(1), S7-S10;
Stein, D. J., Ahokas, A. A., & de Bodinat, C. (2008). Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of clinical psychopharmacology, 28(5), 561-566;
Feltner, D., Wittchen, H. U., Kavoussi, R., Brock, J., Baldinetti, F., & Pande, A. C. (2008). Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. International clinical psychopharmacology, 23(1), 18-28;
Stein, D. J., Baldwin, D. S., Baldinetti, F., & Mandel, F. (2008). Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. European Neuropsychopharmacology, 18(6), 422-430;
Holsboer-Trachsler, E., & Prieto, R. (2013). Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(4), 925-936.
Toth, C. (2012). Drug safety evaluation of pregabalin. Expert opinion on drug safety, 11(3), 487-502;
Arbanas, G., Arbanas, D., & Dujam, K. (2009). Adverse effects of benzodiazepines in psychiatric outpatients. Psychiatria Danubina, 21(1), 103-107;
Chessick, C. A., Allen, M. H., Thase, M. E., da Cunha, A. A. B. M., Kapczinski, F., de Lima, M. S., & dos Santos Souza, J. J. (2006). Azapirones for generalized anxiety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3);
Guaiana, G., Barbui, C., & Cipriani, A. (2010). Hydroxyzine for generalised anxiety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews, (12);
Baldwin, D. S., Waldman, S., & Allgulander, C. (2011). Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 14(5), 697-710.